Frontiers | Bulbocavernosus-refleksen i differentialdiagnosen af multipel systematrofi med dominerende parkinsonisme og Parkinsons sygdom | Neurologi

Introduktion
Materialer og metoder
Subjekt
Elektrofysiologi
Bulbocavernosus Reflex
Pudendusnerve somatosensorisk fremkaldte potentielle responser
Statistisk analyse
Resultater
Generelle patientkarakteristika
BCR-målinger
PSEP-målinger
Diskussion
Ethisk erklæring
Author Contributions
Interessekonflikterklæring
Anerkendelser
Finansiering

Introduktion

Differentieringen mellem Parkinsons sygdom (PD) og andre parkinsonsygdomme er et vanskeligt spørgsmål i den kliniske diagnose (1). Symptomerne på multipel systematrofi med prædominant parkinsonisme (MSA-P) og PD er overlejrede og ligner hinanden. Ti procent af sandsynlige PD-patienter får i sidste ende diagnosen MSA (2). PD påvirker overvejende det motoriske system og påvirker undertiden det autonome nervesystem; MSA-P påvirker imidlertid hovedsageligt det autonome nervesystem. Når det autonome nervesystem er ændret, opstår der ofte forstoppelse, blæreproblemer og ortostatisk hypotension (3, 4). Parkinsonisme parret med en forstyrrelse af det autonome nervesystem gør det svært at skelne mellem MSA-P- og PD-patienter (5). Forskellige metoder er blevet anvendt til at hjælpe med at foretage denne skelnen, og af disse har billeddannelsesmetoder været de mest populære (6). Andre metoder baseret på forstyrrelser i det autonome nervesystem er også blevet undersøgt (7). På trods af disse tidligere forsøg er der stadig behov for en objektiv undersøgelse, der omfatter det autonome nervesystem, og som giver større mulighed for differentialdiagnostik.

Bulbocavernosus-refleksen (BCR) forårsager sammentrækning af bulbocavernosus-musklen ved stimulering af pudendusnerven, og denne sammentrækning kan registreres ved hjælp af elektromyogramteknikken. BCR tester de afferente og efferente signaler fra pudendusnerven samt fra sakralmarven (8). En læsion af refleksbuen påvirker BCR-latenserne og -amplituderne. I løbet af de sidste 20 år er BCR blevet anvendt til diagnosticering af forskellige neurogene sygdomme, herunder neurogen impotens, spinal chok og cauda equine syndrom (9-11). De somatosensorisk fremkaldte potentielle responser fra pudendusnerven (PSEP) deler den samme vej som BCR før de kommer ind i rygmarven. Derfor kan PSEP sammen med BCR bruges til at lokalisere en læsion i denne kanal. Tidligere undersøgelser fra vores gruppe tyder på, at der findes en abnormitet i BCR hos MSA-patienter (12). Da MSA og PD har de samme symptomer på forstyrrelser i det autonome nervesystem, kan denne abnormitet også forekomme hos PD-patienter. I denne undersøgelse har vi til hensigt at skelne mellem MSA-P- og PD-patienter ved hjælp af BCR-måling. I vores undersøgelse sammenlignedes latenser og amplituder af BCR og PSEP hos 38 sandsynlige MSA-P-patienter, 32 PD-patienter og 30 normale, raske personer. Statistiske analyser blev udført for at skelne mellem MSA-P og PD.

Materialer og metoder

Subjekt

I denne undersøgelse blev 38 sandsynlige MSA-P-patienter og 32 PD-patienter udvalgt til at deltage i de elektrofysiologiske undersøgelser mellem december 2012 og oktober 2014. Alle patienterne blev henvist til First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University. Alle MSA-P-patienter opfyldte de inklusionskriterier, der blev offentliggjort i 2008 (13). Sandsynlige MSA-P-patienter blev diagnosticeret ud fra to inklusionskriterier: autonomt svigt med urininkontinens (manglende evne til at kontrollere afgivelsen af urin fra blæren med erektil dysfunktion hos mænd) eller et ortostatisk fald i blodtrykket og svagt levodopa-responsiv parkinsonisme (bradykinesi med stivhed, tremor eller postural ustabilitet). Ligeledes opfyldte alle PD-patienterne Movement Disorder Society’s kliniske diagnosekriterier (14). PD-patienterne var karakteriseret ved tremor i hvile, stivhed, akinesi og postural ustabilitet. Desuden blev alle patienterne vurderet under magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og et opfølgningsbesøg. Vi rekrutterede også 30 raske personer uden neurologiske eller psykiatriske sygdomme i fortiden som en kontrolgruppe. Alle raske kontrolpersoner gennemgik grundige kliniske og neurologiske undersøgelser. Forsøgspersoner med en historie af parkinsonisme, ataksi, autonom dysfunktion eller neurologiske sygdomme (f.eks. epilepsi eller slagtilfælde) blev udelukket. Desuden blev mandlige forsøgspersoner med prostatasygdomme udelukket. MRI blev anvendt til at udelukke de forsøgspersoner, der havde cerebrovaskulære eller rumbesættende læsioner.

Alle deltagere gav deres skriftlige informerede samtykke i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og indvilligede i at deltage i undersøgelsen. Denne undersøgelse blev udført under godkendelse af den etiske beslutningskomité for forskningsadministrationen ved det første tilknyttede hospital ved Wenzhou Medical University (CR2009041).

Elektrofysiologi

Det Keypoint EMG/EP-system (Dantec, Bristol, UK) blev anvendt til at udføre BCR- og PSEP-testene. En jordelektrode blev anbragt mod låret på patienterne i lithotomistilling. Temperaturen på hudoverfladen blev holdt over 32°C.

Bulbocavernosus Reflex

Hos mænd blev ringformede stimuleringselektroder placeret på kroppen eller ved penisroden. Den positive pol var placeret ved corona glandis. Hos kvinder blev klampstimulerende elektroder anbragt nær skamfysen. De positive og negative poler blev sat på henholdsvis klitoris og vulvae labia vulvae. BCR blev registreret ved hjælp af koncentriske nåleelektroder, der blev indsat i pungen ved den perianale region nær midterlinjen. Stimulusintensiteten var syv gange den enkeltes sensoriske tærskelværdi, og elektrodeimpedansen var <5 kΩ. Stimulering af firkantbølgen var 1,9 pulser/s, og vi registrerede gennemsnitsværdien af 20 refleksionsbølger. Scanningstiden var 5 ms/opdeling, båndbreddeområdet var 10 Hz til 2 kHz, og persistenstiden var 100 ms. Latencerne blev beregnet på grundlag af stimulusens begyndelse og starten af refleksresponset.

Pudendusnerve somatosensorisk fremkaldte potentielle responser

De elektroder, der blev brugt til at fremkalde pudendusnervepotentialer, var identiske med dem, der blev brugt til at fremkalde BCR, og de blev påført de samme steder. Intensiteten af stimulus var imidlertid tre gange den enkeltes sensoriske tærskelværdi. Tilsvarende blev elektrodeimpedansen opretholdt på 5 kΩ. Frekvensen af den kvadratiske bølge var 5 pulser/s og blev gennemsnitligt fordelt på 200 bølger. Scanningstiden blev indstillet til 0,2 ms/opdeling, og den relevante persistenstid var 100 ms med en båndbredde på mellem 10 Hz og 5 kHz. Optagelseselektroden var placeret 2 cm bag Cz, og referenceelektroden var anbragt på panden ved Fpz. PSEP P41-bølgen blev detekteret efter stimulusafgivelse.

Statistisk analyse

Dataene blev analyseret ved hjælp af Statistical Package for the Social Sciences 22.0 (IBM, CA, USA) og Stata SE 12 (StataCorp, LP, USA). Normalfordeling og varianshomogenitet blev identificeret ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov-testen og Shapiro-Wilk-testen. Der blev anvendt en chi-kvadrat-test til at sammenligne fremkaldelseshastigheden af BCR’er mellem MSA-P-, PD- og kontrolgrupperne. Der blev anvendt en envejs variansanalyse (ANOVA) til at analysere forskellene i BCR-parametrene mellem de tre grupper (MSA-P, PD og kontrol) hos hanner. PSEP-parametrene blev også analyseret med en ANOVA. Der blev anvendt en Bonferroni multipel sammenligningstest, når der blev konstateret signifikante forskelle. Denne test afslørede yderligere kontraster mellem grupperne. Der blev anvendt en Kruskal-Wallis-rangtest til at sammenligne BCR- og PSEP-parametrene mellem de tre grupper (MSA-P, PD og kontrol) hos hunnerne. Der blev anvendt en Nemenyi-test for yderligere at vurdere forskellene mellem de enkelte grupper. Der blev anvendt en ROC-analyse (receiver operating characteristic) til at evaluere BCR-parametrenes specificitet og følsomhed. En værdi på p ≤ 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Generelle patientkarakteristika

Tredive-otte sandsynlige MSA-P-patienter og 32 PD-patienter deltog i undersøgelsen. Alderen på de sandsynlige MSA-P-patienter varierede fra 36 til 74 år, og gennemsnitsalderen var 54,21 ± 7,92 år. 39 % af patienterne (15 tilfælde) havde erektil dysfunktion, 45 % af patienterne (17 tilfælde) havde urininkontinens, og 76 % af patienterne (22 tilfælde) havde ortostatisk hypotension. Desuden varierede alderen på de diagnosticerede PD-patienter fra 35 til 77 år, og gennemsnitsalderen var 55,23 ± 8,75 år. 22 % af patienterne (7 tilfælde) havde erektil dysfunktion, 3 % af patienterne (1 tilfælde) havde urininkontinens, og 16 % af patienterne (5 tilfælde) havde ortostatisk hypotension. Både MSA-P- og PD-gruppen led af autonomt svigt (se tabel 1).

TABEL 1

Tabel 1. Generelle karakteristika og eliciteringshastigheder for bulbocavernosus-refleksen (BCR) latenser mellem multiple systematrofi med fremherskende parkinsonisme (MSA-P), Parkinsons sygdom (PD) og kontrolgrupper.

BCR-målinger

TABLE 2

Tabel 2. Sammenligning af de gennemsnitlige eller mediane bulbocavernosus-reflekslatenstider mellem multiple systematrofi med fremherskende parkinsonisme (MSA-P), Parkinsons sygdom (PD) og kontrolgrupper.

FIGUR 1

Figur 1

Figur 1. Bulbocavernosus-refleks (BCR) latenser og amplitutter mellem multiple systematrofi med fremherskende parkinsonisme (MSA-P), Parkinsons sygdom (PD) og kontrolgrupper hos mænd (A) og kvinder (B). BCR-latenserne var ikke signifikant forskellige mellem kontrol- og PD-patienter, men MSA-patienter havde forlængede latenser sammenlignet med de andre grupper hos mænd (C) og kvinder (D). BCR-amplituder var signifikant lavere hos MSA-P-patienter end hos kontrolgruppen, og amplituder hos PD-patienter faldt mellem kontrol- og MSA-P-amplituder.

TABEL 3

Tabel 3. Sammenligning af de gennemsnitlige eller mediane bulbocavernosus-refleksamplituder mellem multiple systematrofi med fremherskende parkinsonisme (MSA-P), Parkinsons sygdom (PD) og kontrolgrupper.

PSEP-målinger

Der var ingen signifikante forskelle mellem MSA-P-, PD- og kontrolgrupperne hos hverken mænd eller kvinder (se tabel 4).

Tabel 4

Tabel 4. Sammenligning af de gennemsnitlige pudendusnerve-somatosensorisk fremkaldte potentielle responser P41 latenser og amplituder mellem multiple systematrofi med fremherskende parkinsonisme (MSA-P), Parkinsons sygdom (PD) og kontrolgrupper.

Diskussion

I denne undersøgelse opdagede vi, at en forskel fundet i BCR-parametre kunne hjælpe til at skelne mellem MSA-P og PD. MSA-P-patienter udviste en lavere BCR-udløsningsrate end PD-patienter (76,3 vs. 90,9 %). BCR-parametrene afslørede forskelle mellem MSA-P-, PD- og kontrolgrupperne. MSA-P-patienter udviste længere latenser og lavere amplituder end PD-gruppen. Desuden kunne begge disse parametre signifikant skelne MSA-P ved hjælp af en ROC-kurve.

Den afferente somatiske sansevej i BCR omfatter den pudendale nerve. Den efferente somatiske motoriske bane består af rygsøjlesegmenterne S2-S4, herunder Onufs kerne og pudendusnerven. En impuls trækker bulbocavernosus-musklen sammen (8, 15). PSEP’s afferente somatiske sansevej består af to segmenter, og det forreste segment deler den samme afferente vej med BCR. En impuls overføres derefter til hjernebarken gennem rygmarven. Kombinationen af BCR og PSEP’er kan bruges til at lokalisere en læsion i visse neuropatier, såsom diabetisk neurogen blære og cauda equine syndrom.

I denne undersøgelse havde MSA-P- og PD-patienter en unormal BCR og normale PSEP’er. Udløsningshastighederne hos MSA-P-patienter var lavere end hos PD-patienter. Desuden lykkedes det os ikke at fremkalde BCR hos 23,68 % af MSA-P-patienterne. Læsionen af refleksbuen i BCR hos MSA-P-patienterne var mere alvorlig end hos PD-patienterne. Desuden udviste MSA-P-patienterne lavere BCR-amplituder end PD-patienterne. PSEP’erne viste imidlertid ingen forskelle mellem MSA-P-, PD- og kontrolpersonerne. PSEP-dataene kan ikke bruges til at skelne mellem MSA-P- og PD-patienter i vores undersøgelse. PSEP’ernes forløb syntes at være komplet hos både MSA-P- og PD-patienterne. Da BCR- og PSEP’erne har den samme afferente vej, er det sandsynligt, at læsionerne er placeret på den efferente vej, som består af rygsøjlesegmenterne S2-S4, herunder Onufs kerne, eller på pudendusnerven. Disse resultater støtter resultaterne af flere tidligere undersøgelser. Konno et al. (16) fandt deprivationstab af somatiske motoriske neuroner i Onuf’s nucleus. Desuden er de tidligere undersøgelser af Ref. (17) fundet, at den eksterne anale sphincter elektromyografi (EAS-EMG) deler den samme vej med BCR. Desuden viser deres resultater også degeneration af Onuf’s kernes forreste horncelle. Ifølge disse undersøgelser er læsionen i BCR sandsynligvis placeret i Onuf’s nucleus. Det er også vigtigt at bemærke, at sammenlignet med EAS-EMG er de metoder, der anvendes i vores undersøgelse, ikke-invasive.

Parkinsons sygdom er karakteriseret ved motoriske symptomer som f.eks. rysten i hvile, stivhed og langsommelighed i bevægelserne, som alle kan forklares ved degeneration af neuroner i centralnervesystemet. De ikke-motorisk relaterede symptomer hos PD-patienter, såsom forstoppelse, blæreproblemer og ortostatisk hypotension, har imidlertid for nylig fået stigende opmærksomhed. I denne undersøgelse fandt vi, at BCR-amplituderne var lavere end dem i kontrolgruppen, men højere end dem i MSA-P-gruppen. Dette tyder på, at visse læsioner højst sandsynligt involverer BCR hos PD-patienter, men at denne tilstand er mere alvorlig hos MSA-P-patienter. Det autonome nervesystem er mere alvorligt påvirket hos MSA-P-patienter.

Disse fælles ikke-motoriske symptomer hos PD- og MSA-P-patienter gør det vanskeligt at foretage en differentieret diagnose af MSA-P- og PD-patienter, især på et tidligt stadium. Flere test er blevet anvendt i de sidste par årtier i et forsøg på at løse dette problem. Billeddannelsesmetoder, såsom positronemissionstomografi, diffusionsvægtet billede og diffusionstensorbillede, er tidligere blevet anvendt (18-20). Anvendelsen af MRT forbedrer den kliniske nøjagtighed (6, 21). Desuden er 3T susceptibilitetsvægtet billeddannelse mere modtagelig over for putaminale ændringer og læsionsasymmetri (21). Anvendelse af hjernevolumetri med MRI er undertiden ineffektiv (22). Hos let symptomatiske PD- og MSA-P-patienter ændres hjerneperfusionen ved hjælp af enkeltfotonemissions-computertomografimetoden (23). Med denne teknik kan nogle påvirkningsfaktorer imidlertid forstyrre resultaterne, og processen med dataanalyse er kompleks og tidskrævende. Desuden bør omkostningerne ved radiologiske undersøgelser også tages i betragtning, især i udviklingslandene. Andre metoder, som f.eks. måling af cerebrospinalvæskeniveauer, er ikke så nøjagtige (24, 25). Undersøgelse af den autonome nervefunktion er blevet et forskningsfokus i de seneste år (7, 26, 27). Denne metode består af et batteri af kardiovaskulære autonome test, herunder ortostatisk hypotension, systolisk og diastolisk blodtryk og andre test. Ved hjælp af denne metode fandt Pilleri et al. (28), at MSA-patienter udviste øget natlig hjertefrekvens og reduceret natligt fald i hjertefrekvensen sammenlignet med PD-patienter. Der er fordele og ulemper ved de ovennævnte metoder; ingen enkelt test kan have både gunstig sensitivitet og specificitet. En objektiv undersøgelse giver større mulighed for præcis differentialdiagnose.

Vores undersøgelse har nogle begrænsninger. For eksempel var stikprøvepopulationen i vores undersøgelse begrænset til tilgængelige patienter. Desuden blev alle patienter med MSA-P og PD diagnosticeret klinisk snarere end patologisk.

Vi konkluderede, at vi observerede en forskel mellem MSA-P- og PD-patienter i BCR. Desuden mener vi, at BCR-testen er en ikke-invasiv, overbevisende, objektiv og økonomisk tilgang til at skelne mellem MSA-P- og PD-patienter. Supplerende undersøgelse med flere tilfælde vil validere vores resultater. Yderligere anvendelse, herunder sporet af BCR-ændring med progressionen af MSA-P eller sammenhængen mellem BCR-parametre og prognose, kan hjælpe os med bedre at overvåge disse ødelæggende neurologiske sygdomme.

Ethisk erklæring

Alle deltagere gav deres skriftlige informerede samtykke i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og indvilligede i at deltage i undersøgelsen. Denne undersøgelse blev udført under godkendelse af den etiske beslutningskomité for forskningsadministrationen på First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University (CR2009041).

Author Contributions

H-jH og X-yZ analyserede dataene, skrev og reviderede artiklen. Z-yW deltog i skrivningen og reviderede artiklen. XW og W-lZ udførte de kliniske test og indsamlede dataene. B-cC og C-fL udtænkte og designede undersøgelsen og indhentede etisk godkendelse.

Interessekonflikterklæring

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i fravær af kommercielle eller økonomiske relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Anerkendelser

Vi takker Feng-ming Zhang fra School of the First Clinical Medical Sciences, Wenzhou Medical University, for hjælp til eksperimentet og tilvejebringelse af finansiering.

Finansiering

Dette arbejde blev finansieret af Undergraduate Innovation Project of WMU (No. wyx2016101006).

2. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Nøjagtighed af den kliniske diagnose af idiopatisk Parkinsons sygdom: en klinisk-patologisk undersøgelse af 100 tilfælde. J Neurol Neurosurg Psychiatry (1992) 55(3):181-4. doi:10.1136/jnnp.55.3.181