Introducción

La diferenciación entre la enfermedad de Parkinson (EP) y otras enfermedades parkinsonianas es una cuestión difícil en el diagnóstico clínico (1). Los síntomas de la atrofia multisistémica con parkinsonismo predominante (AMS-P) y la EP son superpuestos y similares. El diez por ciento de los probables pacientes de EP acaban siendo diagnosticados de AMS (2). La EP afecta predominantemente al sistema motor y a veces influye en el sistema nervioso autónomo; sin embargo, la AMS-P afecta principalmente al sistema nervioso autónomo. Cuando el sistema nervioso autónomo está alterado, suelen aparecer estreñimiento, problemas de vejiga e hipotensión ortostática (3, 4). El parkinsonismo unido a un trastorno del sistema nervioso autónomo hace que sea difícil diferenciar entre la AMS-P y los pacientes con EP (5). Se han utilizado diferentes métodos para ayudar a realizar esta discriminación y, de ellos, los métodos de imagen han sido los más populares (6). También se han estudiado otros métodos basados en los trastornos del sistema nervioso autónomo (7). A pesar de estos intentos anteriores, sigue siendo necesario un examen objetivo que incluya el sistema nervioso autónomo y que ofrezca una mayor posibilidad de diagnóstico diferencial.

El reflejo bulbocavernoso (RB) provoca la contracción del músculo bulbocavernoso mediante la estimulación del nervio pudendo, y esta contracción puede registrarse mediante la técnica del electromiograma. El BCR comprueba las señales aferentes y eferentes del nervio pudendo, así como del cordón sacro (8). Una lesión del arco reflejo influye en las latencias y amplitudes del BCR. En los últimos 20 años, el BCR se ha utilizado en el diagnóstico de diversas enfermedades neurogénicas, como la impotencia neurogénica, el shock espinal y el síndrome de cauda equina (9-11). Las respuestas de potencial somatosensorial del nervio pudendo (PSEP) comparten la misma vía con el BCR antes de entrar en la médula espinal. Por lo tanto, las PSEP junto con el BCR podrían utilizarse para localizar una lesión en la vía. Investigaciones anteriores de nuestro grupo sugieren que existe una anormalidad del BCR en los pacientes con MSA (12). Dado que la AMS y la EP comparten los mismos síntomas de trastornos del sistema nervioso autónomo, la anormalidad puede existir también en los pacientes de EP. En este estudio, nos proponemos distinguir entre los pacientes con MSA-P y con EP utilizando la medición del BCR. Específicamente, nuestro estudio comparó las latencias y amplitudes de la BCR y la PSEP en 38 probables pacientes con MSA-P, 32 pacientes con EP y 30 sujetos normales y sanos. Se realizaron análisis estadísticos para diferenciar entre MSA-P y PD.

Materiales y Métodos

Sujeto

En este estudio, 38 probables pacientes de MSA-P y 32 pacientes de PD fueron seleccionados para participar en las investigaciones electrofisiológicas entre diciembre de 2012 y octubre de 2014. Todos los pacientes fueron remitidos al Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Wenzhou. Todos los pacientes de MSA-P cumplieron con los criterios de inclusión publicados en 2008 (13). Los pacientes probables de MSA-P fueron diagnosticados por dos criterios de inclusión: insuficiencia autonómica que implica incontinencia urinaria (incapacidad para controlar la liberación de orina de la vejiga, con disfunción eréctil en los hombres) o una disminución ortostática de la presión arterial y parkinsonismo con poca respuesta a la levodopa (bradicinesia con rigidez, temblor o inestabilidad postural). Asimismo, todos los pacientes con EP cumplían los criterios de diagnóstico clínico de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (14). Los pacientes con EP se caracterizaron por temblor en reposo, rigidez, acinesia e inestabilidad postural. Además, todos los pacientes fueron evaluados bajo imágenes de resonancia magnética (MRI) y una visita de seguimiento. También se reclutaron 30 sujetos sanos sin antecedentes de enfermedades neurológicas o psiquiátricas como grupo de control. Todos los controles sanos se sometieron a exámenes clínicos y neurológicos exhaustivos. Se excluyeron los sujetos con antecedentes de parkinsonismo, ataxia, disfunción autonómica o enfermedades neurológicas (por ejemplo, epilepsia o ictus). Además, se excluyeron los sujetos masculinos con enfermedades prostáticas. Se utilizó la resonancia magnética para excluir a los sujetos con lesiones cerebrovasculares o de ocupación de espacio.

Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito de acuerdo con la Declaración de Helsinki y aceptaron participar en el estudio. Este estudio se llevó a cabo con la aprobación del Comité de Decisión Ética de la Administración de Investigación del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Wenzhou (CR2009041).

Electrofisiología

Se utilizó el sistema Keypoint EMG/EP (Dantec, Bristol, Reino Unido) para realizar las pruebas BCR y PSEP. Se colocó un electrodo de tierra contra el muslo de los pacientes en posición de litotomía. La temperatura de la superficie de la piel se mantuvo por encima de los 32°C.

Reflejo bulbocavernoso

En los varones, se colocaron electrodos de estimulación en forma de anillo en el cuerpo o en la raíz del pene. El polo positivo se situó en la corona glandular. En las hembras, se colocaron electrodos de estimulación en forma de pinza cerca de la sínfisis púbica. Los polos positivo y negativo se colocaron en el clítoris y los labios vulvares, respectivamente. El BCR se registró mediante electrodos de aguja concéntricos insertados en el escroto en la región perianal, cerca de la línea media. La intensidad del estímulo era siete veces el umbral sensorial del individuo, y la impedancia del electrodo era <5 kΩ. La estimulación de la onda cuadrada fue de 1,9 pulsos/s, y se registró el valor medio de 20 ondas de reflexión. El tiempo de exploración fue de 5 ms/división, el rango de ancho de banda fue de 10 Hz a 2 kHz, y el tiempo de persistencia fue de 100 ms. Las latencias se calcularon basándose en el inicio del estímulo y el comienzo de la respuesta refleja.

Respuestas de potenciales somatosensoriales del nervio pudendo

Los electrodos utilizados para evocar los potenciales del nervio pudendo fueron idénticos a los utilizados para evocar el BCR, y se aplicaron en los mismos lugares. Sin embargo, la intensidad del estímulo fue tres veces superior al umbral sensorial del individuo. Asimismo, la impedancia de los electrodos se mantuvo en 5 kΩ. La frecuencia de la onda cuadrada fue de 5 pulsos/s y se promedió en 200 ondas. El tiempo de exploración se fijó en 0,2 ms/división, y el tiempo de persistencia pertinente fue de 100 ms, con un ancho de banda que oscilaba entre 10 Hz y 5 kHz. El electrodo de registro se situó 2 cm detrás de Cz, y el electrodo de referencia se colocó en la frente en Fpz. La onda PSEP P41 se detectó después de la entrega del estímulo.

Análisis estadístico

Los datos se analizaron utilizando el Statistical Package for the Social Sciences 22.0 (IBM, CA, USA) y Stata SE 12 (StataCorp, LP, USA). La distribución normal y la homogeneidad de la varianza se identificaron mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov y la prueba de Shapiro-Wilk. Se utilizó una prueba de chi-cuadrado para comparar las tasas de elicitación de BCR entre los grupos MSA-P, PD y control. Se utilizó un análisis de varianza de una vía (ANOVA) para analizar las diferencias en los parámetros BCR entre los tres grupos (MSA-P, PD y control) en los varones. Los parámetros de PSEP también se analizaron con un ANOVA. Se aplicó una prueba de comparación múltiple de Bonferroni cuando se identificaron diferencias significativas. Esta prueba reveló más contrastes entre los grupos. Se utilizó una prueba de rango de Kruskal-Wallis para comparar los parámetros BCR y PSEP entre los tres (MSA-P, PD y control) en las hembras. Se aplicó una prueba de Nemenyi para evaluar aún más las diferencias entre cada grupo. Se utilizó un análisis de características operativas del receptor (ROC) para evaluar la especificidad y la sensibilidad de los parámetros BCR. Un valor de p ≤ 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Características generales de los pacientes

Treinta y ocho pacientes con probable MSA-P y 32 pacientes con EP participaron en el estudio. La edad de los probables pacientes de MSA-P oscilaba entre los 36 y los 74 años, y la edad media era de 54,21 ± 7,92 años. El 39% de los pacientes (15 casos) tenían disfunción eréctil, el 45% de los pacientes (17 casos) tenían incontinencia urinaria y el 76% de los pacientes (22 casos) tenían hipotensión ortostática. Además, la edad de los pacientes diagnosticados de EP oscilaba entre los 35 y los 77 años, y la edad media era de 55,23 ± 8,75 años. El 22% de los pacientes (7 casos) tenían disfunción eréctil, el 3% de los pacientes (1 caso) tenían incontinencia urinaria y el 16% de los pacientes (5 casos) tenían hipotensión ortostática. Tanto el grupo de MSA-P como el de DP presentaban insuficiencia autonómica (véase la tabla 1).

Mediciones del BCR

Medidas del PSEP

No existían diferencias significativas entre los grupos de MSA-P, EP y control ni en los hombres ni en las mujeres (ver Tabla 4).

Discusión

En este estudio, descubrimos que una diferencia encontrada en los parámetros BCR podría ayudar a distinguir entre MSA-P y EP. Los pacientes con MSA-P mostraron una tasa de elicitación de BCR inferior a la de los pacientes con EP (76,3 frente a 90,9%). Los parámetros del BCR revelaron diferencias entre los grupos de MSA-P, EP y control. Los pacientes de MSA-P mostraron latencias más largas y amplitudes más bajas que el grupo de EP. Además, ambos parámetros podían distinguir significativamente la AMS-P utilizando una curva ROC.

La vía sensorial somática aferente del BCR incluye el nervio pudendo. La vía motora somática eferente está compuesta por los segmentos espinales S2-S4, incluyendo el núcleo de Onuf y el nervio pudendo. Un impulso contrae el músculo bulbocavernoso (8, 15). La vía sensorial somática aferente de los PSEP comprende dos segmentos, y el segmento anterior comparte la misma vía aferente con el BCR. El impulso se transmite a la corteza cerebral a través de la médula espinal. La combinación del BCR y los PSEPs podría utilizarse para localizar una lesión en algunas neuropatías, como la vejiga neurógena diabética y el síndrome de cauda equina.

En este estudio, los pacientes con MSA-P y EP tenían un BCR anormal y PSEPs normales. Las tasas de elicitación de los pacientes con MSA-P fueron inferiores a las de los pacientes con EP. Además, no pudimos elicitar el BCR en el 23,68% de los pacientes con MSA-P. La lesión del arco reflejo en el BCR de los pacientes con MSA-P fue más grave que en los pacientes con EP. Además, los pacientes con MSA-P mostraron amplitudes de BCR inferiores a las de los pacientes con EP. Sin embargo, los PSEP no revelaron diferencias entre los pacientes con MSA-P, EP y los sujetos de control. Los datos de los PSEP no pueden utilizarse para distinguir entre los pacientes con MSA-P y con EP en nuestro estudio. La vía de los PSEP parecía estar completa tanto en los pacientes con MSA-P como en los de EP. Como el BCR y los PSEP comparten la misma vía aferente, es probable que las lesiones se localicen en la vía eferente, que consiste en los segmentos espinales S2-S4, incluido el núcleo de Onuf, o en el nervio pudendo. Estas conclusiones respaldan los resultados de varios estudios anteriores. Konno et al. (16) descubrieron la pérdida de neuronas motoras somáticas por privación en el núcleo de Onuf. Además, los estudios anteriores de la Ref. (17) han encontrado que la electromiografía del esfínter anal externo (EAS-EMG) comparte la misma vía con el BCR. Además, sus resultados también muestran la degeneración de la célula del cuerno anterior del núcleo de Onuf. Según estos estudios, es probable que la lesión en el BCR se sitúe en el núcleo de Onuf. También es importante señalar que, en comparación con el EAS-EMG, los métodos utilizados en nuestro estudio no son invasivos.

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por síntomas motores, como el temblor en reposo, la rigidez y la lentitud de movimientos, que pueden explicarse por la degeneración de las neuronas en el sistema nervioso central. Sin embargo, los síntomas no relacionados con la motricidad en los pacientes con EP, como el estreñimiento, los problemas de vejiga y la hipotensión ortostática, han ganado recientemente una atención creciente. En este estudio, encontramos que las amplitudes del BCR eran más bajas que las del grupo de control, pero más altas que las del grupo MSA-P. Esto sugiere que es muy probable que ciertas lesiones afecten al BCR en los pacientes con EP, pero esta condición es más grave en los pacientes con MSA-P. El sistema nervioso autónomo está más gravemente afectado en los pacientes con MSA-P.

Los síntomas no motores compartidos en los pacientes con EP y MSA-P dificultan el diagnóstico diferencial de los pacientes con MSA-P y EP, especialmente en una fase temprana. En las últimas décadas se han utilizado múltiples pruebas para intentar resolver este problema. Anteriormente se han utilizado métodos de imagen, como la tomografía por emisión de positrones, la imagen ponderada de difusión y la imagen de tensor de difusión (18-20). La aplicación de la IRM mejora la precisión clínica (6, 21). Además, las imágenes ponderadas por susceptibilidad en 3T son más susceptibles a los cambios putaminales y a la asimetría de las lesiones (21). El uso de la volumetría cerebral con la RM es a veces ineficiente (22). En pacientes con EP y AMS-P ligeramente sintomáticos, la perfusión cerebral se altera mediante el método de tomografía computarizada por emisión de fotón único (23). Sin embargo, con esta técnica, algún factor de influencia podría alterar los resultados, y el proceso de análisis de los datos es complejo y requiere mucho tiempo. Además, también hay que tener en cuenta el coste del examen radiológico, especialmente en los países en desarrollo. Otros métodos, como la medición de los niveles de líquido cefalorraquídeo, carecen de precisión (24, 25). El examen de la función nerviosa autonómica se ha convertido en un foco de investigación en los últimos años (7, 26, 27). Este método consiste en una batería de pruebas autonómicas cardiovasculares, incluyendo la hipotensión ortostática, la presión arterial sistólica y diastólica, y otras pruebas. Utilizando este método, Pilleri et al. (28) descubrieron que los pacientes con AMS presentaban un aumento de la frecuencia cardíaca nocturna y una reducción de la disminución nocturna de la frecuencia cardíaca en comparación con los pacientes con EP. Existen pros y contras en los métodos anteriores; ninguna prueba puede tener tanto sensibilidad como especificidad favorables. Un examen objetivo ofrece una mayor posibilidad de diagnóstico diferencial preciso.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. Por ejemplo, la población de muestra de nuestro estudio estaba restringida a los pacientes disponibles. Además, todos los pacientes con MSA-P y EP fueron diagnosticados clínicamente y no patológicamente.

En conclusión, observamos una diferencia entre los pacientes con MSA-P y EP en el BCR. Además, consideramos que la prueba BCR es un enfoque no invasivo, convincente, objetivo y económico para discriminar entre los pacientes con MSA-P y EP. Un estudio complementario con más casos validará nuestros hallazgos. Una aplicación adicional que incluya el rastro de la alteración del BCR con la progresión de la MSA-P o la asociación entre los parámetros del BCR y el pronóstico podría ayudarnos a controlar mejor estas devastadoras enfermedades neurológicas.

Declaración ética

Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito de acuerdo con la Declaración de Helsinki y aceptaron participar en el estudio. Este estudio se realizó con la aprobación del Comité de Decisión Ética de la Administración de Investigación del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Wenzhou (CR2009041).

Contribuciones de los autores

H-jH y X-yZ analizaron los datos, escribieron y revisaron el artículo. Z-yW participaron en la redacción y revisaron el artículo. XW y W-lZ realizaron las pruebas clínicas y recogieron los datos. B-cC y C-fL concibieron y diseñaron el estudio y obtuvieron la aprobación ética.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de intereses.

Agradecimientos

Agradecemos a Feng-ming Zhang, de la Escuela de las Primeras Ciencias Médicas Clínicas, de la Universidad Médica de Wenzhou, su ayuda en el experimento y la adquisición de fondos.

Financiación

Este trabajo fue financiado por el Proyecto de Innovación de Pregrado de la WMU (nº wyx2016101006).