Az immunszuppresszív terápia fejlődése
A szervátültetés megjelenésével az immunszuppresszió égető problémává vált. A szervátültetés sebészeti problémáinak nagy részét már jóval azelőtt megoldották, hogy megértették volna, hogyan lehet megvédeni a transzplantátumot az elkerülhetetlen kilökődéstől. A transzplantáció előtti donorspecifikus vagy nem specifikus vérátömlesztés és a szöveti párosítás (HLA) egyértelműen bizonyítottan fontos szerepet játszott a transzplantáció túlélésének meghosszabbításában; ezek az intézkedések azonban csak akkor voltak értékesek, ha kemoterápiás protokollba integrálták őket.
Az 1950-es évek végén és az 1960-as évek elején bevezetett immunszuppresszió fejlődésének első szakasza a citosztatikus gyógyszerek és antimetabolitok alkalmazásából állt, amelyeket a daganatos sejtek proliferációjának megfékezésére használtak. Logikusnak tűnt, hogy megfigyeljük hatásukat az immunválasz ugyancsak proliferatív folyamataira. Azok a citosztatikus vagy citotoxikus szerek, amelyek bizonyos értéket mutattak, az alkiláló szerek, mint a ciklofoszfamid, a purinanalógok (tiopurinok), mint a 6-merkaptopurin és az azatioprin, a folsavanalógok (antimetabolitok), mint a metotrexát (vagy ametopterin), és a pirimidinanalógok, mint a citozinarabinozid. Megállapítható, hogy az immunválasz különböző szakaszaiban történő beavatkozás, pl. a prekurzorsejtek kialakulásának elnyomása, az immunkompetens sejtek pusztulása vagy blokkolása, a limfociták és monociták proliferációjának és differenciálódásának elnyomása a nukleinsavak és fehérjék bioszintézisének gátlásával, alapvetően helyes volt. A nem specifikus gyógyszerek – vagyis olyan gyógyszerek, amelyek hatása nem korlátozódott az immunkompetens sejtekre – alkalmazása azonban továbbra is veszélyes maradt. Ez azért volt így, mert ezek úgy hatottak, hogy válogatás nélkül blokkoltak vagy károsítottak minden olyan sejtet, amely történetesen mitózisban volt, különösen a szervezet túlélése szempontjából fontos, normálisan működő sejteket (pl. vérképzés). E citosztatikus gyógyszerek alkalmazásának legfőbb hátránya, hogy nagy a kockázata az olyan organizmusok által okozott túltengő fertőzéseknek, amelyek közül sok normális esetben nem patogén (opportunista fertőzések). Bár az immunválasz indukciójába vagy expressziójába nem szelektíven beavatkozó vegyületek alkalmazásával a graft kilökődését kordában lehetett tartani, a toxikus mellékhatások általában olyan súlyosak voltak, hogy az általános eredményeket nem tekintették kielégítőnek.
A következő lépés ezért a limfocitotoxikus gyógyszerek vagy eljárások kifejlesztése volt, amelyek többnyire az immunkompetens sejtek, elsősorban a limfociták eliminálására korlátozódtak. Ezt a célt igen heterogén eszközökkel lehetett elérni, mint például a teljes nyiroksejtbesugárzás, a mellkasi csatornadrénezés, a lépeltávolítás, a tímeektómia, a nyiroksejtellenes szérum vagy globulin és a szteroidok. A kortikoszteroidok a természetben előforduló, a mellékvesekéreg által szekretált hormonok, amelyek közül a kortizol (hidrokortizon) messze a legerősebb összetevő, amelyről ismert, hogy limfocitolitikus aktivitással rendelkezik, különösen a T-limfociták tekintetében, gátolja a limfokintermelést, és stabilizáló hatást fejt ki a lizoszómális membránokra, más sejtorganellumok membránjaival együtt. Ezek a hatások dózis- vagy koncentrációfüggőek. A kortikoszteroidok nemcsak az immunválasz számos pontján avatkoznak be, például megakadályozzák a limfociták recirkulációját és az antitesttermelő és citotoxikus effektorsejtek keletkezését, hanem figyelemre méltó gyulladáscsökkentő potenciával is rendelkeznek. Gátolják a neutrofilek tapadását az érendothelhez a gyulladás helyén, és elnyomják a monociták olyan funkcióit, mint a mikrobicid aktivitás, a monociták lymphokinekre adott válasza és a monokinek felszabadulása. Az antilimfocita szérumot (ALS) vagy antithimocita globulint (ATG) limfociták vagy timociták xenogén fajba történő befecskendezésével állítják elő. Antigénként nyulak és lovak immunizálására nyulak és lovak immunizálására használhatók humán tüszősejtek vagy timociták; a megfelelő antitimocita-antitesteket tartalmazó tisztított immunglobulin-frakciót ezután a klinikumban intravénás beadásra használják. Mivel az ATG rendszeres beadása xenogén fehérjékkel szembeni szenzitizációhoz vezet (az immunizált fajból származó anti-humán ATG ellenes antitestek termelődése), ezt a fajta kiegészítő kezelést általában rövid távon adják a graftkilökődési krízis leküzdésére, vagy korán, az allografttal szembeni szenzitizáció megelőzésére.
Az 1960-as és 1970-es években az immunszuppresszív terápia különböző szerek kombinációiból állt, amelyek célja a maximális szuppresszió elérése volt, a mellékhatások lehető legalacsonyabb szinten tartása mellett. A legelterjedtebb immunszuppresszív protokoll az azatioprin és a kortikoszteroidok kombinációja volt, amely jelentősen javította az allograft túlélését, de számos súlyos mellékhatást is okozott, különösen hosszú távon, amelyek között voltak elsöprő, néha halálos fertőzések, közvetlen szervi toxicitások, lassú sebgyógyulás, vérszegénység, leukopénia, cukorbetegség, csontritkulás, gyermekeknél a növekedés elmaradása, sőt rosszindulatú daganatok is. Az átlagos 1 éves vesetúlélési arány az összes transzplantációs központban körülbelül 50%-ot ért el ezzel a protokollal, míg a kiemelkedő központokban a számok elérték a 80%-ot és még magasabbakat is. Ilyen körülmények között a májátültetés kísérleti eljárás maradt, és a szívátültetést, amely az 1960-as évek végén átmeneti fellendülést élvezett, világszerte három kivételével minden központban felhagytak vele. Az autoimmun betegségekben leggyakrabban szteroidokat alkalmaztak, általában idővel növekvő dózisban, és a súlyos eseteket néha azatioprinnal, ciklofoszfamiddal vagy metotrexáttal kezelték.
Az immunszuppresszív terápia jelenlegi vagy harmadik szakasza az immunfarmakológia, amelyet az immunkompetens sejtek meghatározott alpopulációinak szelektív szabályozása jellemez. Ez a szakasz új útvonalakkal foglalkozik, és olyan szerek vagy eljárások kifejlesztésére irányul, amelyek szelektíven hatnak az immunológiai válaszkészség megszerzésére, az immunogén ingerek receptort hordozó sejtek általi felismerésére, a limfociták differenciálódásának és érésének indukciójára, a sejtkölcsönhatásokra és az effektor funkciók modulációjára. A ciklosporin (WHO)/ciklosporin (US Adopted Name Council)/ciklosporin (British Approved Name) jelent meg, mint az első olyan gyógyszer, amely valamilyen mértékben megfelelt ezeknek a követelményeknek, és amely tartós klinikai értékűnek bizonyult. Meg kell azonban itt említeni más ígéretes és eredeti próbálkozásokat is, mint például a limfocita-alcsoportok és termékeik, valamint más citokinek ellen irányuló monoklonális antitestek új technológiáját.
Az immunszuppresszió utolsó szakasza az allograft-reaktivitás antigénspecifikus depressziójának kiváltása lesz. A klasszikus transzplantációs toleranciát egy fejlődő immunrendszerben sikerült kiváltani, de egy teljesen kifejlett immunrendszerben nagyon nehéz elérni. Számos kísérleti megközelítést többé-kevésbé sikeresen alkalmaztak különböző modellekben, de klinikai célokra való alkalmazhatóságuk még mindig nem tűnik bizonyítottnak.
Visszatekintve az 1980-as éveket a ciklosporin korszakának tekinthetjük. Bár ez az újszerű immunszuppresszáns fontos fejlesztéseket indított el a transzplantáció, az autoimmunitás és az alapimmunológia területén, korántsem ez az egyetlen tényező, amely felelős az e területeken a közelmúltban elért számos előrelépésért. Annak ellenére, hogy a kísérleti immunológia bámulatos előrelépést ért el az immunválaszt irányító mechanizmusok megismerésében, és ebből következően a nemkívánatos immunreakciók megkerülésének megtanulásában, úgy tűnik, hogy a klinikai immunszuppresszió ebben az évtizedben továbbra is a szelektívebb és jobban tolerált immunfarmakológiailag hatékony gyógyszerek finom kombinációját alkalmazó kemoterápiás stratégiára fog támaszkodni. Ha még nem is nyilvánvaló, a forradalom mindig lehetséges.