Utveckling av immunosuppressiv behandling

Med tillkomsten av organtransplantationer blev immunosuppression ett akut problem. De flesta av de kirurgiska problemen med allotransplantation av organ hade lösts långt innan man förstod hur man skulle skydda transplantatet från dess oundvikliga avstötning. Donatorspecifika eller ospecifika blodtransfusioner före transplantation och vävnadsmatchning (HLA) har tydligt visat sig vara av betydelse för att förlänga överlevnaden av transplantatet, men dessa åtgärder var av värde endast om de integrerades i ett kemoterapeutiskt protokoll.

Den första etappen i utvecklingen av immunsuppressionen, som introducerades i slutet av 1950-talet och i början av 1960-talet, bestod i att man använde cytostatika och antimetaboliter, som användes för att kontrollera proliferationen av neoplastiska celler. Det verkade logiskt att observera deras effekt på de lika proliferativa processerna i immunförsvaret. De cytostatika eller cytotoxiska medel som visade sig vara av visst värde var alkylerande medel som cyklofosfamid, purinanaloger (tiopuriner) som 6-merkaptopurin och azathioprin, folatanaloger (antimetaboliter) som metotrexat (eller ametopterin) och pyrimidinanaloger som cytosin arabinosid. Man kan dra slutsatsen att begreppet interferens i olika stadier av immunsvaret, t.ex. undertryckande av bildandet av prekursorceller, förstörelse eller blockering av immunkompetenta celler, undertryckande av proliferation och differentiering av lymfocyter och monocyter genom hämning av biosyntesen av nukleinsyror och proteiner, i princip var korrekt. Användningen av ospecifika läkemedel – dvs. läkemedel vars verkan inte var begränsad till de immunkompetenta cellerna – förblev dock farlig. Detta berodde på att de verkade genom att urskillningslöst blockera eller skada alla celler som råkade vara i mitos, särskilt normalt fungerande celler som är viktiga för organismens överlevnad (t.ex. hematopoies). Den stora nackdelen med användningen av dessa cytostatika är den höga risken för överväldigande infektioner av organismer, av vilka många normalt sett inte är patogena (opportunistiska infektioner). Även om avstötning av transplantat kunde hållas i schack genom användning av dessa föreningar, som inte selektivt störde induktionen eller uttrycket av immunsvaret, var de toxiska biverkningarna vanligen så allvarliga att de övergripande resultaten inte ansågs tillfredsställande.

Nästa steg var därför utvecklingen av lymfocytotoxiska läkemedel eller förfaranden som mestadels begränsades till att eliminera de immunkompetenta cellerna, huvudsakligen lymfocyterna. Detta mål kunde uppnås genom användning av mycket heterogena medel, såsom total lymfoid bestrålning, dränering av bröstkanalen, splenektomi, tymektomi, antilymfocytserum eller -globulin och steroider. Kortikosteroider är naturligt förekommande hormoner som utsöndras av binjurebarken, av vilka kortisol (hydrokortison) är den överlägset starkaste komponenten som är känd för att ha en lymfocytolytisk aktivitet, särskilt när det gäller T-lymfocyter, för att hämma produktionen av lymfokiner och för att ha en stabiliserande effekt på de lysosomala membranen, tillsammans med andra cellorganeller. Dessa effekter är dos- eller koncentrationsberoende. Kortikosteroider ingriper inte bara på många punkter i immunsvaret, t.ex. genom att förhindra recirkulation av lymfocyter och generering av antikroppsproducerande och cytotoxiska effektorceller, utan de har också en anmärkningsvärd antiinflammatorisk effekt. De hämmar neutrofilernas vidhäftning till det vaskulära endotelet på en inflammatorisk plats och undertrycker monocytära funktioner såsom mikrobicidal aktivitet, monocytrespons på lymfokiner och frisättning av monokiner. Antilymfocytserum (ALS) eller antithymocytglobulin (ATG) framställs genom injektion av lymfocyter eller tymocyter i en xenogen art. Humana bröstkanalceller eller tymocyter kan användas som antigener för att immunisera kaniner och hästar. Den renade immunglobulinfraktionen som innehåller relevanta antithymocytantikroppar används sedan i kliniken för intravenös injektion. Eftersom regelbunden administrering av ATG leder till sensibilisering mot xenogena proteiner (antikroppsproduktion riktad mot antihumant ATG från den immuniserade arten), ges denna typ av tilläggsbehandling vanligen på kort sikt för att övervinna en avstötningskris av transplantatet eller tidigt för att förhindra sensibilisering mot allotransplantatet.

Immunosuppressiv terapi under 1960- och 1970-talen bestod av kombinationer av olika medel som syftade till att åstadkomma maximal undertryckning samtidigt som biverkningarna skulle vara så få som möjligt. Det vanligaste immunsuppressiva protokollet var kombinationen av azathioprin och kortikosteroider, som avsevärt förbättrade överlevnaden av allotransplantat men som också skapade en mängd allvarliga biverkningar, särskilt på lång sikt, bland vilka fanns överväldigande, ibland dödliga infektioner, direkta organtoxiciteter, långsam sårläkning, anemi, leukopeni, diabetes, osteoporos, hämmad tillväxt hos barn och till och med maligniteter. Den genomsnittliga njuröverlevnaden efter ett år vid alla transplantationscentra uppgick till cirka 50 % med hjälp av detta protokoll, medan siffrorna vid framstående centra uppgick till 80 % och mer. Under dessa förhållanden förblev levertransplantation ett experimentellt förfarande och hjärttransplantation, som hade haft en tillfällig uppgång i slutet av 1960-talet, övergavs i alla utom tre centra världen över. Vid autoimmuna sjukdomar användes oftast steroider, vanligen i ökande doser med tiden, och svåra fall behandlades ibland med azathioprin, cyklofosfamid eller metotrexat.

Den nuvarande eller tredje fasen av den immunsuppressiva terapin är immunfarmakologin, som kännetecknas av selektiv reglering av definierade subpopulationer av immunokompetenta celler. Denna fas behandlar nya vägar och syftar till att utveckla medel eller förfaranden med selektiv verkan på förvärvande av immunologisk responsivitet, igenkännande av immunogena stimuli av receptorbärande celler, induktion av differentiering och mognad av lymfocyter, cellulära interaktioner och modulering av effektorfunktioner. Ciklosporin (WHO)/cyklosporin (US Adopted Name Council)/cyklosporin (British Approved Name) framstod som det första läkemedlet som till viss del uppfyllde dessa krav och som har visat sig ha ett bestående kliniskt värde. Andra lovande och originella försök måste dock nämnas här, t.ex. den nya tekniken med monoklonala antikroppar som är riktade mot lymfocytundergrupper och deras produkter, och även andra cytokiner.

Den sista fasen av immunsuppressionen kommer att vara induktionen av antigenspecifik depression av allogreppsreaktiviteten. Klassisk transplantationstolerans har inducerats i ett immunförsvar under utveckling, men den är mycket svår att uppnå i ett fullt utvecklat immunförsvar. Flera experimentella tillvägagångssätt har använts mer eller mindre framgångsrikt i olika modeller, men deras praktiska användbarhet för kliniska ändamål tycks fortfarande vara obevisad.

Retrospektivt kan 1980-talet ses som ciklosporinets era. Även om detta nya immunsuppressiva medel har utlöst viktig utveckling inom transplantation, autoimmunitet och grundläggande immunologi, är det ingalunda den enda faktorn som är ansvarig för de många framsteg som nyligen gjorts inom dessa områden. Trots de häpnadsväckande framstegen inom den experimentella immunologin när det gäller att få en bättre inblick i de mekanismer som styr ett immunsvar och att lära sig hur man kan kringgå en oönskad immunreaktion, förefaller det fortfarande som om den kliniska immunsuppressionen under det här decenniet kommer att fortsätta att vara beroende av en kemoterapeutisk strategi där man använder sig av en finurlig kombination av mer selektiva och bättre tolererade immunfarmakologiskt effektiva läkemedel. Om det ännu inte är uppenbart är en revolution alltid möjlig.