Immunosuppressiv behandling

Udvikling af immunosuppressiv behandling

Med fremkomsten af organtransplantation blev immunosuppression et presserende problem. De fleste af de kirurgiske problemer i forbindelse med allotransplantation af organer var blevet løst længe før man forstod, hvordan man kunne beskytte transplantatet mod dets uundgåelige afstødning. Donorspecifikke eller uspecifikke blodtransfusioner før transplantation og vævsmatching (HLA) har klart vist sig at være af betydning for at forlænge overlevelsen af transplantatet; disse foranstaltninger var dog kun af værdi, hvis de blev integreret i en kemoterapeutisk protokol.

Den første fase i udviklingen af immunosuppression, der blev indført i slutningen af 1950’erne og begyndelsen af 1960’erne, bestod i at anvende cytostatika og antimetabolitter, som blev brugt til at kontrollere proliferationen af neoplastiske celler. Det syntes logisk at observere deres virkning på de ligeledes proliferative processer i immunforsvaret. De cytostatika eller cytotoksiske midler, der viste sig at være af en vis værdi, var alkylerende midler såsom cyclophosphamid, purinanaloger (thiopuriner) såsom 6-mercaptopurin og azathioprin, folatanaloger (antimetabolitter) såsom methotrexat (eller amethopterin) og pyrimidinanaloger såsom cytosin arabinosid. Det kan konkluderes, at konceptet om interferens på forskellige stadier af immunresponset, f.eks. undertrykkelse af dannelsen af forstadier til celler, ødelæggelse eller blokering af immunkompetente celler, undertrykkelse af lymfocytternes og monocytternes proliferation og differentiering ved hæmning af biosyntesen af nukleinsyrer og proteiner, grundlæggende var korrekt. Anvendelsen af uspecifikke lægemidler – dvs. lægemidler, hvis virkning ikke var begrænset til de immunkompetente celler – var imidlertid fortsat farlig. Det skyldes, at de virkede ved vilkårligt at blokere eller beskadige alle celler, der tilfældigvis var i mitose, især normalt fungerende celler, som er vigtige for organismens overlevelse (f.eks. hæmatopoiese). Den største ulempe ved brugen af disse cytostatika er den store risiko for overvældende infektioner med organismer, hvoraf mange normalt ikke er patogene (opportunistiske infektioner). Selv om transplantationsafstødning kunne holdes på afstand ved brug af disse forbindelser, som ikke-selektivt interfererede med induktion eller ekspression af immunresponset, var de toksiske bivirkninger normalt så alvorlige, at de samlede resultater ikke blev anset for tilfredsstillende.

Det næste skridt var derfor udviklingen af lymfocytotoksiske lægemidler eller procedurer, som for det meste var begrænset til eliminering af de immunkompetente celler, hovedsagelig lymfocytterne. Dette mål kunne opnås ved anvendelse af meget heterogene midler, f.eks. total lymfoid bestråling, drænage af thoraxkanalen, splenektomi, thymektomi, antilymphocytserum eller -globulin og steroider. Kortikosteroider er naturligt forekommende hormoner, der udskilles af binyrebarken, hvoraf kortisol (hydrokortison) er langt den kraftigste komponent, der er kendt for at have lymfocytolytisk aktivitet, især med hensyn til T-lymfocytter, for at hæmme lymfokinproduktionen og for at udøve en stabiliserende virkning på lysosomale membraner og andre cellulære organeller. Disse virkninger er dosis- eller koncentrationsafhængige. Kortikosteroider griber ikke blot ind på mange punkter i immunresponset, f.eks. ved at forhindre lymfocytrecirkulation og dannelse af antistofproducerende og cytotoksiske effektorceller, men de har også en bemærkelsesværdig antiinflammatorisk virkning. De hæmmer neutrofil adhærens til det vaskulære endotel på et inflammationssted og undertrykker monocytiske funktioner som f.eks. mikrobicide aktivitet, monocytrespons på lymfokiner og frigivelse af monokiner. Antilymphocytserum (ALS) eller antithymocytglobulin (ATG) fremstilles ved injektion af lymfocytter eller thymocytter i en xenogen art. Menneskelige thymocytter eller thymocytter kan anvendes som antigener til immunisering af kaniner og heste; den rensede immunoglobulinfraktion, der indeholder de relevante antithymocytantistoffer, anvendes derefter i klinikken til intravenøs injektion. Da regelmæssig indgift af ATG fører til sensibilisering mod xenogene proteiner (antistofproduktion rettet mod anti-human ATG fra den immuniserede art), gives denne type supplerende behandling normalt på kort sigt for at overvinde en afstødningskrise af transplantatet eller tidligt for at forhindre sensibilisering mod allotransplantatet.

Immunosuppressiv behandling i 1960’erne og 1970’erne bestod af kombinationer af forskellige midler, der havde til formål at producere maksimal undertrykkelse, samtidig med at bivirkningerne blev holdt så få som muligt. Den mest almindelige immunosuppressive protokol var kombinationen af azathioprin og kortikosteroider, som forbedrede allotransplantatoverlevelsen betydeligt, men som også skabte en række alvorlige bivirkninger, især på lang sigt, herunder overvældende, undertiden dødelige infektioner, direkte organtoksicitet, langsom sårheling, anæmi, leukopeni, diabetes, osteoporose, væksthæmning hos børn og endog maligniteter. Den gennemsnitlige 1-årige nyreoverlevelsesrate fra alle transplantationscentre nåede op på ca. 50 % ved anvendelse af denne protokol, mens tallene i fremragende centre nåede op på 80 % og derover. Under disse omstændigheder forblev levertransplantation en eksperimentel procedure, og hjertetransplantation, som havde oplevet en forbigående aktivitet i slutningen af 1960’erne, blev opgivet i alle centre på verdensplan undtagen tre. Ved autoimmune sygdomme blev steroider oftest anvendt, sædvanligvis i stigende doser med tiden, og alvorlige tilfælde blev undertiden behandlet med azathioprin, cyclophosphamid eller methotrexat.

Den nuværende eller tredje fase af den immunosuppressive behandling er immunfarmakologien, som er karakteriseret ved selektiv regulering af definerede subpopulationer af immunkompetente celler. Denne fase omhandler nye veje og har til formål at udvikle midler eller procedurer med selektiv virkning på erhvervelse af immunologisk responsivitet, genkendelse af immunogene stimuli af receptorbærende celler, induktion af differentiering og modning af lymfocytter, cellulære interaktioner og modulation af effektorfunktioner. Ciclosporin (WHO)/cyclosporin (US Adopted Name Council)/cyclosporin (British Approved Name) blev det første lægemiddel, der i nogen grad opfyldte disse krav, og som har vist sig at have en permanent klinisk værdi. Andre lovende og originale forsøg skal dog nævnes her, f.eks. den nye teknologi med monoklonale antistoffer rettet mod lymfocytundergrupper og deres produkter samt andre cytokiner.

Den sidste fase af immunosuppressionen vil være induktion af antigenspecifik depression af allograftreaktiviteten. Klassisk transplantationstolerance er blevet induceret i et immunforsvar under udvikling, men den er meget vanskelig at opnå i et fuldt udviklet immunforsvar. Flere eksperimentelle metoder er blevet anvendt med mere eller mindre held i forskellige modeller, men deres praktiske anvendelighed til kliniske formål synes stadig ikke at være bevist.

Retrospektivt kan 1980’erne betragtes som cyclosporin-æraen. Selv om dette nye immunosuppressivt middel har udløst en vigtig udvikling inden for transplantation, autoimmunitet og grundlæggende immunologi, er det på ingen måde den eneste faktor, der er ansvarlig for de mange fremskridt, der for nylig er opnået på disse områder. På trods af de forbløffende fremskridt inden for den eksperimentelle immunologi med hensyn til at opnå større indsigt i de mekanismer, der styrer en immunreaktion, og dermed lære at omgå en uønsket immunreaktion, ser det stadig ud til, at den kliniske immunosuppression i dette årti fortsat vil være afhængig af en kemoterapeutisk strategi, der anvender en subtil kombination af mere selektive og bedre tolererede immunfarmakologisk effektive lægemidler. Selv om det endnu ikke er indlysende, er en revolution altid mulig.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.