Vývoj imunosupresivní léčby

S příchodem transplantace orgánů se imunosuprese stala naléhavým problémem. Většina chirurgických problémů spojených s transplantací orgánů byla vyřešena dlouho předtím, než bylo pochopeno, jak chránit transplantát před jeho nevyhnutelným odmítnutím. Jednoznačně se ukázalo, že transfuze krve specifické nebo nespecifické pro dárce před transplantací a tkáňová shoda (HLA) mají význam pro prodloužení přežití štěpu; tato opatření však měla význam pouze tehdy, pokud byla začleněna do chemoterapeutického protokolu.

První etapa vývoje imunosuprese zavedená na přelomu 50. a 60. let 20. století spočívala v používání cytostatik a antimetabolitů, které se používaly ke kontrole proliferace neoplastických buněk. Zdálo se logické sledovat jejich účinek na stejně proliferativní procesy imunitní odpovědi. Cytostatické nebo cytotoxické látky, které se ukázaly jako cenné, byly alkylační látky jako cyklofosfamid, purinová analoga (thiopuriny) jako 6-merkaptopurin a azathioprin, folátová analoga (antimetabolity) jako metotrexát (nebo ametopterin) a pyrimidinová analoga jako cytosin arabinosid. Lze konstatovat, že koncepce zásahu do různých fází imunitní odpovědi, např. potlačení tvorby prekurzorových buněk, destrukce nebo blokáda imunokompetentních buněk, potlačení proliferace a diferenciace lymfocytů a monocytů inhibicí biosyntézy nukleových kyselin a proteinů, byla v podstatě správná. Použití nespecifických léčiv – tedy léčiv, jejichž účinek nebyl omezen na imunokompetentní buňky – však zůstávalo nebezpečné. Působily totiž tak, že bez rozdílu blokovaly nebo poškozovaly všechny buňky, které se náhodou nacházely v mitóze, zejména normálně fungující buňky důležité pro přežití organismu (např. krvetvorbu). Hlavní nevýhodou používání těchto cytostatik je vysoké riziko ohromující infekce organismy, z nichž mnohé nejsou normálně patogenní (oportunní infekce). Přestože rejekci štěpu bylo možné držet na uzdě použitím těchto látek, které neselektivně zasahovaly do indukce nebo exprese imunitní odpovědi, toxické vedlejší účinky byly obvykle tak závažné, že celkové výsledky nebyly považovány za uspokojivé.

Dalším krokem byl proto vývoj lymfocytotoxických léčiv nebo postupů, které se většinou omezovaly na eliminaci imunokompetentních buněk, především lymfocytů. Tohoto cíle bylo možné dosáhnout použitím velmi různorodých prostředků, jako je celkové ozáření lymfoidů, drenáž hrudního kanálu, splenektomie, thymektomie, antilymfocytární sérum nebo globulin a steroidy. Kortikosteroidy jsou přirozeně se vyskytující hormony vylučované kůrou nadledvin, z nichž kortizol (hydrokortizon) je zdaleka nejsilnější složkou, o níž je známo, že má lymfocytolytickou aktivitu, zejména vůči T lymfocytům, inhibuje produkci lymfokinů a má stabilizační účinek na lysozomální membrány spolu s membránami jiných buněčných organel. Tyto účinky jsou závislé na dávce nebo koncentraci. Kortikosteroidy nejenže zasahují do mnoha bodů imunitní odpovědi, například brání recirkulaci lymfocytů a tvorbě protilátky produkujících a cytotoxických efektorových buněk, ale mají také pozoruhodnou protizánětlivou účinnost. Inhibují adherenci neutrofilů k cévnímu endotelu v místě zánětu a potlačují monocytární funkce, jako je mikrobicidní aktivita, odpověď monocytů na lymfokiny a uvolňování monokinů. Antilymfocytární sérum (ALS) nebo antithymocytární globulin (ATG) se připravuje injekcí lymfocytů nebo thymocytů do xenogenního druhu. Lidské buňky hrudního kanálu nebo thymocyty lze použít jako antigeny k imunizaci králíků a koní; purifikovaná imunoglobulinová frakce obsahující příslušné antithymocytární protilátky se pak používá v klinice k intravenózní injekci. Vzhledem k tomu, že pravidelné podávání ATG vede k senzibilizaci proti xenogenním proteinům (tvorba protilátek namířených proti antihumánnímu ATG z imunizovaného druhu), podává se tento typ doplňkové léčby obvykle krátkodobě k překonání rejekční krize štěpu nebo časně, aby se zabránilo senzibilizaci alograftu.

Imunosupresivní léčba v 60. a 70. letech 20. století spočívala v kombinacích různých látek, jejichž cílem bylo dosáhnout maximální suprese při co nejmenších vedlejších účincích. Nejběžnějším imunosupresivním protokolem byla kombinace azathioprinu a kortikosteroidů, která významně zlepšila přežití alograftu, ale také vytvořila řadu závažných vedlejších účinků, zejména dlouhodobých, mezi něž patřily ohromující, někdy fatální infekce, přímá orgánová toxicita, pomalé hojení ran, anémie, leukopenie, diabetes, osteoporóza, zpomalení růstu u dětí a dokonce malignity. Průměrná míra jednoročního přežití ledvin ze všech transplantačních center při použití tohoto protokolu dosahovala přibližně 50 %, zatímco ve vynikajících centrech tato čísla dosahovala 80 % a více. Za těchto podmínek zůstala transplantace jater experimentálním postupem a transplantace srdce, která se koncem 60. let 20. století těšila přechodnému rozmachu, byla až na tři centra na světě opuštěna. U autoimunitních onemocnění se nejčastěji používaly steroidy, obvykle v časem se zvyšujících dávkách, a těžké případy se někdy léčily azathioprinem, cyklofosfamidem nebo metotrexátem.

Současnou neboli třetí fází imunosupresivní léčby je fáze imunofarmakologie, která se vyznačuje selektivní regulací definovaných subpopulací imunokompetentních buněk. Tato fáze se zabývá novými cestami a je zaměřena na vývoj látek nebo postupů se selektivním účinkem na získání imunologické reaktivity, rozpoznávání imunogenních podnětů buňkami nesoucími receptory, indukci diferenciace a zrání lymfocytů, buněčné interakce a modulaci efektorových funkcí. Ciclosporin (WHO)/cyklosporin (US Adopted Name Council)/cyklosporin (British Approved Name) se objevil jako první lék, který tyto požadavky do určité míry splňoval a který prokázal trvalou klinickou hodnotu. Je zde však třeba zmínit i další slibné a originální pokusy, jako je nová technologie monoklonálních protilátek zaměřených na podskupiny lymfocytů a jejich produkty a také další cytokiny.

Závěrečnou fází imunosuprese bude navození antigenně specifické deprese reaktivity alograftu. Klasickou transplantační toleranci se podařilo navodit u vyvíjejícího se imunitního systému, ale u plně vyvinutého imunitního systému je velmi obtížné jí dosáhnout. Na různých modelech bylo více či méně úspěšně použito několik experimentálních přístupů, ale jejich praktická použitelnost pro klinické účely se zdá být stále neprokázaná.

Retrospektivně lze 80. léta 20. století považovat za éru cyklosporinu. Přestože toto nové imunosupresivum nastartovalo významný vývoj v oblasti transplantací, autoimunity a základní imunologie, není zdaleka jediným faktorem, který je zodpovědný za četné pokroky dosažené v těchto oblastech v poslední době. Navzdory ohromujícímu pokroku experimentální imunologie při získávání hlubšího vhledu do mechanismů řídících imunitní reakci a z toho plynoucího poznání, jak nežádoucí imunitní reakci obejít, se stále zdá, že klinická imunosuprese bude i v tomto desetiletí spoléhat na chemoterapeutickou strategii využívající rafinovanou kombinaci selektivnějších i lépe tolerovaných imunofarmakologicky účinných léčiv. Pokud to ještě není zřejmé, revoluce je vždy možná.

.