Rozwój terapii immunosupresyjnej

Wraz z pojawieniem się transplantacji narządów immunosupresja stała się palącym problemem. Większość problemów chirurgicznych związanych z przeszczepianiem narządów została rozwiązana na długo przed tym, jak zrozumiano, jak chronić przeszczep przed nieuchronnym odrzuceniem. Wykazano, że transfuzje krwi przed przeszczepem, specyficzne lub niespecyficzne dla danego dawcy, oraz dopasowanie tkankowe (HLA) mają znaczenie w przedłużaniu przeżycia przeszczepu; jednak środki te miały wartość tylko wtedy, gdy były zintegrowane z protokołem chemioterapeutycznym.

Pierwszy etap rozwoju immunosupresji wprowadzony w późnych latach 50. i wczesnych 60. polegał na stosowaniu leków cytostatycznych i antymetabolitów, które służyły do kontroli proliferacji komórek nowotworowych. Logicznym wydawało się zaobserwowanie ich wpływu na równie proliferacyjne procesy odpowiedzi immunologicznej. Te cytostatyki lub środki cytotoksyczne, które okazały się przydatne, to środki alkilujące, takie jak cyklofosfamid, analogi puryn (tiopuryny), takie jak 6-merkaptopuryna i azatiopryna, analogi folianów (antymetabolity), takie jak metotreksat (lub ametopteryna), i analogi pirymidyn, takie jak arabinozyd cytozyny. Można stwierdzić, że koncepcja ingerencji na różnych etapach odpowiedzi immunologicznej, np. hamowanie powstawania komórek prekursorowych, niszczenie lub blokowanie komórek immunokompetentnych, hamowanie proliferacji i różnicowania limfocytów i monocytów poprzez hamowanie biosyntezy kwasów nukleinowych i białek, była w zasadzie słuszna. Niebezpieczne pozostawało natomiast stosowanie leków niespecyficznych, czyli takich, których działanie nie ograniczało się do komórek immunokompetentnych. Ich działanie polegało bowiem na bezkrytycznym blokowaniu lub uszkadzaniu wszystkich komórek, które akurat znajdowały się w mitozie, a w szczególności normalnie funkcjonujących komórek ważnych dla przeżycia organizmu (np. hematopoezy). Główną wadą stosowania tych leków cytostatycznych jest wysokie ryzyko nadmiernego zakażenia organizmami, z których wiele nie jest normalnie patogennych (zakażenia oportunistyczne). Chociaż odrzucenie przeszczepu można było powstrzymać stosując te związki, które nieselektywnie ingerowały w indukcję lub ekspresję odpowiedzi immunologicznej, toksyczne efekty uboczne były zwykle tak poważne, że ogólne wyniki nie były uważane za zadowalające.

Następnym krokiem było więc opracowanie leków lub procedur limfocytotoksycznych, które w większości ograniczały się do eliminacji komórek immunokompetentnych, głównie limfocytów. Cel ten można było osiągnąć stosując bardzo różnorodne środki, takie jak: całkowite napromienianie limfoidów, drenaż przewodu piersiowego, splenektomię, tymektomię, surowicę lub globulinę antylimfocytarną oraz steroidy. Kortykosteroidy są naturalnie występującymi hormonami wydzielanymi przez korę nadnerczy, z których kortyzol (hydrokortyzon) jest zdecydowanie najsilniejszym składnikiem, o którym wiadomo, że posiada aktywność limfocytolityczną, szczególnie w odniesieniu do limfocytów T, hamuje produkcję limfokin i wywiera stabilizujący wpływ na błony lizosomalne, wraz z tymi z innych organelli komórkowych. Efekty te są zależne od dawki lub stężenia. Kortykosteroidy nie tylko interweniują w wielu punktach odpowiedzi immunologicznej, takich jak zapobieganie recyrkulacji limfocytów i wytwarzaniu komórek efektorowych produkujących przeciwciała i cytotoksycznych, ale także posiadają niezwykłą siłę przeciwzapalną. Hamują one przyleganie neutrofilów do śródbłonka naczyniowego w miejscu zapalnym i hamują funkcje monocytów, takie jak aktywność mikrobójcza, odpowiedź monocytów na limfokiny i uwalnianie monokin. Surowica antylimfocytowa (ALS) lub globulina antytymocytowa (ATG) jest przygotowywana przez wstrzyknięcie limfocytów lub tymocytów do gatunku ksenogennego. Ludzkie komórki przewodu piersiowego lub tymocyty mogą być stosowane jako antygeny do immunizacji królików i koni; oczyszczona frakcja immunoglobulinowa zawierająca odpowiednie przeciwciała antytymocytowe jest następnie stosowana w klinice do wstrzyknięć dożylnych. Ponieważ regularne podawanie ATG prowadzi do uczulenia przeciwko białkom ksenogenicznym (wytwarzanie przeciwciał skierowanych przeciwko anty-ludzkim ATG z immunizowanego gatunku), ten rodzaj leczenia wspomagającego jest zwykle podawany krótkoterminowo w celu przezwyciężenia kryzysu odrzucania przeszczepu lub wcześnie, aby zapobiec uczuleniu na alloprzeszczep.

Leczenie immunosupresyjne w latach 60. i 70. XX wieku składało się z kombinacji różnych środków mających na celu uzyskanie maksymalnej supresji przy jednoczesnym utrzymaniu jak najmniejszych skutków ubocznych. Najczęstszym protokołem immunosupresyjnym była kombinacja azatiopryny i kortykosteroidów, która znacząco poprawiła przeżywalność alloprzeszczepów, ale również spowodowała wiele poważnych efektów ubocznych, zwłaszcza długoterminowych, wśród których były przytłaczające, czasami śmiertelne infekcje, bezpośrednie toksyczności narządowe, powolne gojenie się ran, niedokrwistość, leukopenia, cukrzyca, osteoporoza, zahamowanie wzrostu u dzieci, a nawet nowotwory złośliwe. Średnia 1-roczna przeżywalność nerek we wszystkich ośrodkach transplantacyjnych wynosiła około 50% przy zastosowaniu tego protokołu, podczas gdy w wybitnych ośrodkach liczby te sięgały 80% i więcej. W tych warunkach przeszczepianie wątroby pozostało procedurą eksperymentalną, a przeszczepianie serca, które cieszyło się przejściowym przypływem aktywności w późnych latach 60-tych, zostało zaniechane we wszystkich ośrodkach na świecie z wyjątkiem trzech. W chorobach autoimmunologicznych najczęściej stosowano steroidy, zwykle w dawkach wzrastających z czasem, a ciężkie przypadki leczono niekiedy azatiopryną, cyklofosfamidem lub metotreksatem.

Obecna lub trzecia faza terapii immunosupresyjnej to immunofarmakologia, która charakteryzuje się selektywną regulacją zdefiniowanych subpopulacji komórek immunokompetentnych. Etap ten dotyczy nowych szlaków i ma na celu opracowanie środków lub procedur o selektywnym działaniu na nabywanie immunologicznej reaktywności, rozpoznawanie bodźców immunogennych przez komórki posiadające receptory, indukcję różnicowania i dojrzewania limfocytów, interakcje komórkowe oraz modulację funkcji efektorowych. Cyklosporyna (WHO)/cyklosporyna (US Adopted Name Council)/ cyklosporyna (British Approved Name) okazały się pierwszymi lekami, które w pewnym stopniu spełniły te wymagania i które mają trwałą wartość kliniczną. Należy tu jednak wspomnieć o innych obiecujących i oryginalnych próbach, takich jak nowa technologia przeciwciał monoklonalnych skierowanych na podzbiory limfocytów i ich produkty, a także inne cytokiny.

Ostatnim etapem immunosupresji będzie indukcja antygenowo-swoistej depresji reaktywności alloprzeszczepu. Klasyczna tolerancja transplantacyjna została wywołana w rozwijającym się układzie odpornościowym, ale jest ona bardzo trudna do osiągnięcia w pełni rozwiniętym układzie odpornościowym. Kilka eksperymentalnych podejść zostało zastosowanych z mniejszym lub większym powodzeniem w różnych modelach, ale ich praktyczna przydatność do celów klinicznych wydaje się wciąż nieudowodniona.

Retrospektywnie lata 80. można postrzegać jako erę cyklosporyny. Chociaż ten nowy lek immunosupresyjny zapoczątkował istotne postępy w transplantologii, autoimmunologii i immunologii podstawowej, nie jest on bynajmniej jedynym czynnikiem odpowiedzialnym za liczne postępy osiągnięte ostatnio w tych dziedzinach. Pomimo zdumiewającego postępu immunologii eksperymentalnej w zakresie lepszego poznania mechanizmów kontrolujących odpowiedź immunologiczną i, co za tym idzie, w nauce, jak ominąć niepożądaną reakcję immunologiczną, nadal wydaje się, że kliniczna immunosupresja jeszcze przez tę dekadę będzie opierać się na strategii chemioterapeutycznej wykorzystującej subtelne połączenie bardziej selektywnych i lepiej tolerowanych leków immunofarmakologicznych. Rewolucja, jeśli jeszcze nie jest oczywista, zawsze jest możliwa.