Ontwikkeling van immunosuppressieve therapie
Met de komst van orgaantransplantatie werd immunosuppressie een dringend probleem. De meeste chirurgische problemen van orgaantransplantatie waren al opgelost lang voordat men begreep hoe het transplantaat tegen de onvermijdelijke afstoting kon worden beschermd. Donorspecifieke of aspecifieke bloedtransfusies vóór de transplantatie en weefselmatching (HLA) zijn duidelijk van belang gebleken voor de verlenging van de overleving van het transplantaat; deze maatregelen waren echter alleen van waarde als zij werden geïntegreerd in een chemotherapeutisch protocol.
De eerste fase in de ontwikkeling van immunosuppressie die aan het eind van de jaren vijftig en het begin van de jaren zestig werd ingevoerd, bestond uit het gebruik van cytostatica en antimetabolieten die werden gebruikt om de proliferatie van neoplastische cellen te controleren. Het leek logisch hun effect op de eveneens proliferatieve processen van de immuunrespons te observeren. De cytostatica of cytotoxische middelen die van enig nut bleken te zijn, waren alkylerende middelen zoals cyclofosfamide, purine-analogen (thiopurines) zoals 6-mercaptopurine en azathioprine, folaatanalogen (antimetabolieten) zoals methotrexaat (of amethopterine), en pyrimidine-analogen zoals cytosine-arabinoside. Hieruit kan worden geconcludeerd dat het concept van interferentie in verschillende stadia van de immuunrespons, b.v. onderdrukking van de vorming van voorlopercellen, vernietiging of blokkade van immunocompetente cellen, onderdrukking van de proliferatie en differentiatie van lymfocyten en monocyten door remming van de biosynthese van nucleïnezuren en proteïnen, in principe juist was. Het gebruik van niet-specifieke geneesmiddelen – d.w.z. geneesmiddelen waarvan de werking niet beperkt was tot de immunocompetente cellen – bleef echter gevaarlijk. Zij blokkeren of beschadigen namelijk zonder onderscheid alle cellen die toevallig in mitose zijn, in het bijzonder normaal functionerende cellen die belangrijk zijn voor het overleven van het organisme (b.v. hematopoëse). Het grote nadeel van het gebruik van deze cytostatica is het grote risico van overweldigende infecties door organismen, waarvan vele normaal niet pathogeen zijn (opportunistische infecties). Hoewel afstoting van het transplantaat kon worden tegengehouden door het gebruik van deze verbindingen, die niet-selectief ingrepen in de inductie of expressie van de immuunrespons, waren de toxische bijwerkingen gewoonlijk zo ernstig dat de algemene resultaten niet als bevredigend werden beschouwd.
De volgende stap was derhalve de ontwikkeling van lymfocytotoxische geneesmiddelen of procedures die meestal beperkt waren tot de eliminatie van de immuuncompetente cellen, voornamelijk de lymfocyten. Dit doel kon worden bereikt door het gebruik van zeer heterogene middelen, zoals totale lymfoïde bestraling, thoraxdrainage, splenectomie, thymectomie, antilymfocytenserum of -globuline, en steroïden. Corticosteroïden zijn natuurlijk voorkomende hormonen die door de bijnierschors worden afgescheiden, waarvan cortisol (hydrocortison) verreweg het krachtigste bestanddeel is dat bekend staat om zijn lymfocytolytische activiteit, vooral met betrekking tot T-lymfocyten, om de productie van lymfokinen te remmen, en om een stabiliserend effect uit te oefenen op de lysosomale membranen, samen met die van andere cellulaire organellen. Deze effecten zijn dosis- of concentratie-afhankelijk. Corticosteroïden grijpen niet alleen in op vele punten van de immuunrespons, zoals het verhinderen van de recirculatie van lymfocyten en de aanmaak van antilichaamproducerende en cytotoxische effectorcellen, maar zij bezitten ook een opmerkelijk ontstekingsremmend vermogen. Zij remmen de aanhechting van neutrofielen aan het vasculaire endotheel op een ontstekingsplaats en onderdrukken monocytaire functies zoals microbicideactiviteit, de reactie van monocyten op lymfokinen en het vrijkomen van monokinen. Antilymfocytenserum (ALS) of antithymocyte globuline (ATG) wordt bereid door injectie van lymfocyten of thymocyten in een xenogene soort. Menselijke thoracale ductcellen of thymocyten kunnen als antigenen worden gebruikt om konijnen en paarden te immuniseren; de gezuiverde immunoglobulinefractie die de relevante antithymocytaire antilichamen bevat, wordt vervolgens in de kliniek gebruikt voor intraveneuze injectie. Aangezien regelmatige toediening van ATG leidt tot sensibilisatie tegen xenogene eiwitten (produktie van antilichamen gericht tegen het anti-humane ATG van de geïmmuniseerde soort), wordt dit type aanvullende behandeling gewoonlijk op korte termijn gegeven om een afstotingscrisis van het transplantaat te overwinnen of vroegtijdig om sensibilisatie tegen het allograft te voorkomen.
Immunosuppressieve therapie bestond in de jaren zestig en zeventig uit combinaties van verschillende middelen, bedoeld om maximale onderdrukking te bereiken en tegelijkertijd de bijwerkingen zo gering mogelijk te houden. Het meest voorkomende immunosuppressieve protocol was de combinatie van azathioprine en corticosteroïden, die de overleving van de allotransplantatie aanzienlijk verbeterde, maar ook een reeks ernstige bijwerkingen veroorzaakte, vooral op lange termijn, waaronder overweldigende, soms fatale infecties, directe orgaantoxiciteit, trage wondgenezing, anemie, leukopenie, diabetes, osteoporose, groeistoornissen bij kinderen, en zelfs maligniteiten. Het gemiddelde 1-jaars overlevingspercentage van de nieren van alle transplantatiecentra bedroeg ongeveer 50% bij gebruik van dit protocol, terwijl in uitstekende centra de cijfers opliepen tot 80% en hoger. Onder deze omstandigheden bleef levertransplantatie een experimentele procedure en harttransplantatie, die aan het eind van de jaren zestig een kortstondige opleving had gekend, werd in alle centra ter wereld op drie na opgegeven. Bij auto-immuunziekten werden meestal steroïden gebruikt, gewoonlijk in toenemende doses met de tijd, en ernstige gevallen werden soms behandeld met azathioprine, cyclofosfamide of methotrexaat.
De huidige of derde fase van de immunosuppressieve therapie is die van de immunofarmacologie, die wordt gekenmerkt door selectieve regulering van gedefinieerde subpopulaties van immunocompetente cellen. Deze fase heeft betrekking op nieuwe wegen en is gericht op de ontwikkeling van agentia of procedures met een selectieve werking op de verwerving van immunologische responsiviteit, herkenning van immunogene stimuli door receptordragende cellen, inductie van differentiatie en rijping van lymfocyten, cellulaire interacties, en modulatie van effectorfuncties. Ciclosporine (WHO)/cyclosporine (US Adopted Name Council)/ cyclosporine (British Approved Name) is naar voren gekomen als het eerste geneesmiddel dat tot op zekere hoogte aan deze eisen voldeed en dat van blijvende klinische waarde is gebleken. Andere veelbelovende en originele pogingen moeten hier echter worden genoemd, zoals de nieuwe technologie van monoklonale antilichamen gericht tegen lymfocyten subsets en hun producten, en ook andere cytokinen.
De laatste fase van immunosuppressie is de inductie van antigeenspecifieke depressie van de allograft reactiviteit. Klassieke transplantatietolerantie is geïnduceerd in een zich ontwikkelend immuunsysteem, maar is zeer moeilijk te bereiken in een volledig ontwikkeld immuunsysteem. Verschillende experimentele benaderingen zijn min of meer met succes gebruikt in verschillende modellen, maar hun bruikbaarheid voor klinische doeleinden lijkt nog steeds niet bewezen.
Retrospectief kunnen de jaren ’80 worden gezien als het cyclosporinetijdperk. Hoewel dit nieuwe immunosuppressivum de aanzet heeft gegeven tot belangrijke ontwikkelingen op het gebied van transplantatie, auto-immuniteit en fundamentele immunologie, is het geenszins de enige factor die verantwoordelijk is voor de talrijke vorderingen die recentelijk op deze gebieden zijn gemaakt. Ondanks de verbazingwekkende vooruitgang van de experimentele immunologie in het verkrijgen van meer inzicht in de mechanismen die een immuunrespons controleren en, daaruit voortvloeiend, in het leren hoe een ongewenste immuunreactie kan worden omzeild, lijkt het er nog steeds op dat de klinische immunosuppressie dit decennium zal blijven berusten op een chemotherapeutische strategie waarbij gebruik wordt gemaakt van een subtiele combinatie van zowel meer selectieve als beter getolereerde immunofarmacologisch werkzame geneesmiddelen. Als het nog niet duidelijk is, een revolutie is altijd mogelijk.