Entwicklung der immunsuppressiven Therapie
Mit der Einführung der Organtransplantation wurde die Immunsuppression zu einem dringenden Problem. Die meisten chirurgischen Probleme der Organtransplantation waren schon lange gelöst, bevor man verstand, wie man das Transplantat vor der unvermeidlichen Abstoßung schützen konnte. Spenderspezifische oder unspezifische Bluttransfusionen vor der Transplantation und der Gewebeabgleich (HLA) haben sich eindeutig als wichtig erwiesen, um das Überleben des Transplantats zu verlängern; diese Maßnahmen waren jedoch nur dann von Wert, wenn sie in ein chemotherapeutisches Protokoll integriert wurden.
Die erste Stufe der Entwicklung der Immunsuppression, die in den späten 50er und frühen 60er Jahren eingeführt wurde, bestand in der Verwendung von Zytostatika und Antimetaboliten, die zur Kontrolle der Vermehrung neoplastischer Zellen eingesetzt wurden. Es erschien logisch, ihre Wirkung auf die ebenfalls proliferativen Prozesse der Immunantwort zu beobachten. Zu den Zytostatika oder zytotoxischen Mitteln, die sich als nützlich erwiesen, gehörten Alkylierungsmittel wie Cyclophosphamid, Purinanaloga (Thiopurine) wie 6-Mercaptopurin und Azathioprin, Folatanaloga (Antimetabolite) wie Methotrexat (oder Amethopterin) und Pyrimidinanaloga wie Cytosinarabinosid. Daraus lässt sich schließen, dass das Konzept der Beeinflussung verschiedener Stadien der Immunantwort, z. B. Unterdrückung der Bildung von Vorläuferzellen, Zerstörung oder Blockade immunkompetenter Zellen, Unterdrückung der Proliferation und Differenzierung von Lymphozyten und Monozyten durch Hemmung der Biosynthese von Nukleinsäuren und Proteinen, grundsätzlich richtig war. Die Verwendung unspezifischer Medikamente, d. h. von Medikamenten, deren Wirkung nicht auf die immunkompetenten Zellen beschränkt war, blieb jedoch gefährlich. Denn sie blockierten oder schädigten wahllos alle Zellen, die sich gerade in Mitose befanden, insbesondere normal funktionierende Zellen, die für das Überleben des Organismus wichtig sind (z. B. die Blutbildung). Der größte Nachteil des Einsatzes dieser Zytostatika ist das hohe Risiko einer überwältigenden Infektion durch Organismen, von denen viele normalerweise nicht pathogen sind (opportunistische Infektionen). Obwohl die Abstoßung des Transplantats durch den Einsatz dieser Mittel, die nicht selektiv in die Induktion oder Expression der Immunantwort eingreifen, in Schach gehalten werden konnte, waren die toxischen Nebenwirkungen in der Regel so schwerwiegend, dass die Gesamtergebnisse als nicht zufriedenstellend angesehen wurden.
Der nächste Schritt war daher die Entwicklung von lymphozytotoxischen Medikamenten oder Verfahren, die sich im Wesentlichen auf die Eliminierung der immunkompetenten Zellen, hauptsächlich der Lymphozyten, beschränkten. Dieses Ziel konnte durch den Einsatz sehr unterschiedlicher Mittel erreicht werden, wie z. B. totale Lymphbestrahlung, Thoraxdrainage, Splenektomie, Thymektomie, Antilymphozytenserum oder -globulin und Steroide. Kortikosteroide sind natürlich vorkommende Hormone, die von der Nebennierenrinde ausgeschüttet werden, wobei Kortisol (Hydrokortison) die bei weitem stärkste Komponente ist, von der bekannt ist, dass sie eine lymphozytolytische Wirkung hat, insbesondere in Bezug auf T-Lymphozyten, die Produktion von Lymphokinen hemmt und eine stabilisierende Wirkung auf die lysosomalen Membranen sowie auf die Membranen anderer Zellorganellen ausübt. Diese Wirkungen sind dosis- oder konzentrationsabhängig. Kortikosteroide greifen nicht nur an vielen Stellen der Immunantwort ein, indem sie beispielsweise die Lymphozytenzirkulation und die Bildung von Antikörper produzierenden und zytotoxischen Effektorzellen verhindern, sondern sie besitzen auch eine bemerkenswerte entzündungshemmende Wirkung. Sie hemmen das Anhaften von Neutrophilen am Gefäßendothel an einer Entzündungsstelle und unterdrücken monozytäre Funktionen wie die mikrobizide Aktivität, die Reaktion der Monozyten auf Lymphokine und die Freisetzung von Monokinen. Antilymphozytenserum (ALS) oder Antithymozytenglobulin (ATG) wird durch die Injektion von Lymphozyten oder Thymozyten in eine xenogene Spezies hergestellt. Menschliche Brustdrüsenzellen oder Thymozyten können als Antigene zur Immunisierung von Kaninchen und Pferden verwendet werden; die gereinigte Immunglobulinfraktion, die die entsprechenden Antithymozyten-Antikörper enthält, wird dann in der Klinik zur intravenösen Injektion verwendet. Da die regelmäßige Verabreichung von ATG zu einer Sensibilisierung gegen xenogene Proteine führt (Produktion von Antikörpern, die gegen das anti-humane ATG der immunisierten Spezies gerichtet sind), wird diese Art der Zusatzbehandlung in der Regel kurzfristig zur Überwindung einer Transplantatabstoßungskrise oder frühzeitig zur Verhinderung einer Sensibilisierung auf das Allotransplantat verabreicht.
Die immunsuppressive Therapie bestand in den 60er und 70er Jahren aus Kombinationen verschiedener Wirkstoffe, die eine maximale Unterdrückung bewirken und gleichzeitig die Nebenwirkungen so gering wie möglich halten sollten. Das gebräuchlichste immunsuppressive Protokoll war die Kombination von Azathioprin und Kortikosteroiden, die die Überlebensrate von Allotransplantaten erheblich verbesserte, aber auch eine Vielzahl schwerer Nebenwirkungen verursachte, insbesondere langfristig, darunter überwältigende, manchmal tödliche Infektionen, direkte Organtoxizitäten, langsame Wundheilung, Anämie, Leukopenie, Diabetes, Osteoporose, Wachstumsstörungen bei Kindern und sogar bösartige Erkrankungen. Die durchschnittliche 1-Jahres-Überlebensrate für Nieren lag in allen Transplantationszentren mit diesem Protokoll bei etwa 50 %, während in herausragenden Zentren die Zahlen 80 % und mehr erreichten. Unter diesen Bedingungen blieb die Lebertransplantation ein experimentelles Verfahren, und die Herztransplantation, die in den späten 1960er Jahren einen vorübergehenden Aufschwung erlebt hatte, wurde weltweit in allen Zentren bis auf drei aufgegeben. Bei Autoimmunkrankheiten wurden am häufigsten Steroide eingesetzt, in der Regel in mit der Zeit steigenden Dosen, und schwere Fälle wurden manchmal mit Azathioprin, Cyclophosphamid oder Methotrexat behandelt.
Die aktuelle oder dritte Phase der immunsuppressiven Therapie ist die der Immunopharmakologie, die durch eine selektive Regulierung bestimmter Subpopulationen immunkompetenter Zellen gekennzeichnet ist. Diese Phase befasst sich mit neuen Wegen und zielt auf die Entwicklung von Wirkstoffen oder Verfahren mit selektiver Wirkung auf den Erwerb der immunologischen Reaktionsfähigkeit, die Erkennung immunogener Stimuli durch rezeptortragende Zellen, die Induktion der Differenzierung und Reifung von Lymphozyten, zelluläre Interaktionen und die Modulation von Effektor-Funktionen. Ciclosporin (WHO)/Cyclosporin (US Adopted Name Council)/Cyclosporin (British Approved Name) war das erste Medikament, das diese Anforderungen bis zu einem gewissen Grad erfüllte und das sich als dauerhaft klinisch wertvoll erwiesen hat. Es sind jedoch auch andere vielversprechende und originelle Versuche zu erwähnen, wie die neue Technologie der monoklonalen Antikörper, die gegen Lymphozytenuntergruppen und deren Produkte sowie andere Zytokine gerichtet sind.
Die letzte Stufe der Immunsuppression ist die Induktion einer antigenspezifischen Unterdrückung der Allotransplantatreaktivität. Die klassische Transplantationstoleranz wurde in einem sich entwickelnden Immunsystem induziert, ist aber in einem voll entwickelten Immunsystem sehr schwer zu erreichen. Mehrere experimentelle Ansätze wurden mehr oder weniger erfolgreich in verschiedenen Modellen angewandt, aber ihre Praxistauglichkeit für klinische Zwecke scheint noch nicht bewiesen zu sein.
Rückblickend können die 1980er Jahre als die Ära der Cyclosporine betrachtet werden. Obwohl dieses neuartige Immunsuppressivum wichtige Entwicklungen in der Transplantation, der Autoimmunität und der Grundlagenimmunologie ausgelöst hat, ist es keineswegs der einzige Faktor, der für die zahlreichen Fortschritte in diesen Bereichen verantwortlich ist. Trotz der erstaunlichen Fortschritte der experimentellen Immunologie bei der Erforschung der Mechanismen, die eine Immunreaktion steuern, und der daraus resultierenden Möglichkeiten, eine unerwünschte Immunreaktion zu umgehen, scheint es, dass die klinische Immunsuppression in diesem Jahrzehnt weiterhin auf einer chemotherapeutischen Strategie beruhen wird, bei der eine subtile Kombination von selektiveren und besser verträglichen immunpharmakologisch wirksamen Medikamenten eingesetzt wird. Wenn auch noch nicht offensichtlich, so ist eine Revolution doch jederzeit möglich.