Trente-deux sujets sains ayant des antécédents de consommation modérée de caféine se sont abstenus de caféine alimentaire tout au long de l’étude. Les sujets ont été stratifiés en deux groupes sur la base de plusieurs facteurs, y compris la préférence pour la caféine, qui a été évaluée en utilisant une procédure de choix entre la caféine et le placebo. Par la suite, les sujets ont reçu soit de la caféine (300 mg t.i.d.), soit un placebo (placebo t.i.d.) pendant 18 jours consécutifs, puis ont été soumis à nouveau à une procédure de choix entre la caféine et le placebo. L’étude a mis en évidence le développement d’une tolérance aux effets subjectifs de la caféine : après un dosage chronique, l’administration de caféine a produit des effets subjectifs significatifs dans le groupe placebo chronique mais pas dans le groupe caféine chronique. L’étude a également fourni des preuves indirectes du développement de la tolérance : pendant l’administration chronique, les groupes caféine chronique et placebo ne différaient pas de manière significative sur les évaluations de l’humeur et des effets subjectifs. Lorsque les sujets ont été classés en deux catégories, ceux qui choisissent la caféine et ceux qui ne la choisissent pas, les premiers ont eu tendance à signaler des effets subjectifs positifs de la caféine et des effets subjectifs négatifs du placebo. Les personnes qui ne choisissent pas la caféine, en revanche, ont tendance à signaler des effets subjectifs négatifs de la caféine. La caféine chronique n’a pas modifié les effets de renforcement de la caféine tels qu’évalués par le choix de la caféine par rapport au placebo, peut-être parce que la durée relativement courte de l’abstinence de caféine dans la condition placebo n’était pas suffisante pour entraîner des effets de sevrage maximaux après l’arrêt de la dose relativement élevée de caféine. Cette étude fournit la preuve la plus claire à ce jour du développement d’une tolérance complète à un effet de la caféine sur le SNC chez l’homme.