Trinta e dois sujeitos saudáveis com histórico de consumo moderado de cafeína abstiveram-se de ingerir cafeína durante todo o estudo. Os sujeitos foram estratificados em dois grupos com base em vários fatores, incluindo a preferência pela cafeína, que foi avaliada usando um procedimento de escolha de cafeína versus placebo. Subsequentemente, os sujeitos receberam cafeína (300 mg t.i.d.) ou placebo (placebo t.i.d.) durante 18 dias consecutivos, e posteriormente foram expostos novamente a um procedimento de escolha de cafeína versus placebo. O estudo documentou o desenvolvimento de tolerância aos efeitos subjetivos da cafeína: após a dosagem crônica, a administração de cafeína produziu efeitos subjetivos significativos no grupo placebo crônico, mas não no grupo cafeína crônica. O estudo também forneceu evidências indiretas para o desenvolvimento de tolerância: durante a dosagem crônica, os grupos de cafeína crônica e placebo não diferiram significativamente nas classificações de humor e efeito subjetivo. Quando os sujeitos foram categorizados em “choosers” de cafeína ou “nonchoosers”, os “choosers” de cafeína tenderam a relatar efeitos subjetivos positivos da cafeína e efeitos subjetivos negativos do placebo. Os não escolhedores, em contraste, tendiam a relatar efeitos subjetivos negativos da cafeína. A cafeína crônica não alterou os efeitos de reforço da cafeína avaliados pela cafeína versus a escolha do placebo, possivelmente porque a duração relativamente curta da abstinência da cafeína na condição de placebo não foi suficiente para resultar em efeitos máximos de abstinência após o término da dose relativamente alta de cafeína. Este estudo fornece a evidência mais clara até à data do desenvolvimento de tolerância completa a um efeito SNC de cafeína em humanos.