Zweiunddreißig gesunde Probanden mit moderatem Koffeinkonsum in der Vergangenheit verzichteten während der gesamten Studie auf Koffein in der Nahrung. Die Probanden wurden anhand verschiedener Faktoren in zwei Gruppen eingeteilt, darunter die Koffeinpräferenz, die mit Hilfe eines Koffein-Placebo-Wahlverfahrens ermittelt wurde. Anschließend erhielten die Probanden an 18 aufeinanderfolgenden Tagen entweder Koffein (300 mg t.i.d.) oder Placebo (Placebo t.i.d.) und wurden anschließend erneut einem Koffein- bzw. Placebo-Wahlverfahren unterzogen. Die Studie dokumentierte eine Toleranzentwicklung gegenüber den subjektiven Wirkungen von Koffein: Nach chronischer Verabreichung von Koffein traten in der chronischen Placebogruppe signifikante subjektive Wirkungen auf, nicht aber in der chronischen Koffeingruppe. Die Studie lieferte auch indirekte Beweise für eine Toleranzentwicklung: Während der chronischen Einnahme unterschieden sich die chronische Koffein- und die Placebogruppe nicht signifikant in der Bewertung der Stimmung und der subjektiven Wirkung. Wurden die Probanden in Koffein-Wähler und Nicht-Wähler eingeteilt, so berichteten die Koffein-Wähler tendenziell über positive subjektive Wirkungen von Koffein und negative subjektive Wirkungen von Placebo. Die Nicht-Wähler hingegen berichteten eher über negative subjektive Wirkungen von Koffein. Chronisches Koffein veränderte nicht die verstärkenden Wirkungen von Koffein, wie sie durch die Wahl zwischen Koffein und Placebo bewertet wurden, möglicherweise weil die relativ kurze Dauer der Koffeinabstinenz in der Placebobedingung nicht ausreichte, um zu maximalen Entzugseffekten nach Beendigung der relativ hohen Koffeinmenge zu führen. Diese Studie liefert den bisher deutlichsten Beweis für eine vollständige Toleranzentwicklung gegenüber einer ZNS-Wirkung von Koffein beim Menschen.