Treizeci și doi de subiecți sănătoși cu antecedente de consum moderat de cofeină s-au abținut de la cafeina din alimentație pe toată durata studiului. Subiecții au fost stratificați în două grupuri pe baza mai multor factori, inclusiv a preferinței pentru cafeină, care a fost evaluată cu ajutorul unei proceduri de alegere a cafeinei față de placebo. Ulterior, subiecții au primit fie cofeină (300 mg t.i.d.), fie placebo (placebo t.i.d.) timp de 18 zile consecutive, iar apoi au fost din nou expuși la o procedură de alegere cafeină versus placebo. Studiul a documentat dezvoltarea toleranței la efectele subiective ale cofeinei: după administrarea cronică, administrarea de cofeină a produs efecte subiective semnificative în grupul placebo cronic, dar nu și în grupul cu cofeină cronică. Studiul a furnizat, de asemenea, dovezi indirecte pentru dezvoltarea toleranței: în timpul administrării cronice, grupurile de cafeină cronică și placebo nu au prezentat diferențe semnificative în ceea ce privește evaluarea stării de spirit și a efectului subiectiv. Atunci când subiecții au fost clasificați în persoane care aleg cafeina sau care nu aleg cafeina, cei care aleg cafeina au avut tendința de a raporta efecte subiective pozitive ale cafeinei și efecte subiective negative ale placebo. Cei care nu au ales, în schimb, au avut tendința de a raporta efecte subiective negative ale cofeinei. Cofeina cronică nu a modificat efectele de întărire ale cofeinei, așa cum a fost evaluată prin alegerea cofeinei față de placebo, probabil pentru că durata relativ scurtă a abstinenței de cofeină în condiția placebo nu a fost suficientă pentru a determina efecte maxime de retragere după terminarea dozei relativ mari de cofeină. Acest studiu oferă cea mai clară dovadă până în prezent a dezvoltării complete a toleranței la un efect CNS al cafeinei la om.