Trentadue soggetti sani con storie di consumo moderato di caffeina si sono astenuti dalla caffeina nella dieta durante lo studio. I soggetti sono stati stratificati in due gruppi in base a diversi fattori tra cui la preferenza per la caffeina, che è stata valutata utilizzando una procedura di scelta della caffeina rispetto al placebo. Successivamente, i soggetti hanno ricevuto caffeina (300 mg t.i.d.) o placebo (placebo t.i.d.) per 18 giorni consecutivi, e successivamente sono stati esposti nuovamente a una procedura di scelta caffeina contro placebo. Lo studio ha documentato lo sviluppo della tolleranza agli effetti soggettivi della caffeina: dopo la somministrazione cronica, la somministrazione di caffeina ha prodotto effetti soggettivi significativi nel gruppo del placebo cronico ma non nel gruppo della caffeina cronica. Lo studio ha anche fornito prove indirette dello sviluppo della tolleranza: durante la somministrazione cronica, i gruppi caffeina cronica e placebo non differivano significativamente nelle valutazioni dell’umore e degli effetti soggettivi. Quando i soggetti sono stati classificati in sceglienti o non sceglienti la caffeina, i sceglienti la caffeina tendevano a segnalare effetti soggettivi positivi della caffeina e negativi del placebo. I non selezionatori, al contrario, tendevano a segnalare effetti soggettivi negativi della caffeina. La caffeina cronica non ha alterato gli effetti di rinforzo della caffeina come valutato dalla scelta della caffeina rispetto al placebo, forse perché la durata relativamente breve di astinenza dalla caffeina nella condizione di placebo non era sufficiente a provocare effetti di astinenza massimi dopo la cessazione della dose relativamente alta di caffeina. Questo studio fornisce la prova più chiara fino ad oggi dello sviluppo della tolleranza completa ad un effetto del SNC della caffeina negli esseri umani.