Treinta y dos sujetos sanos con antecedentes de consumo moderado de cafeína se abstuvieron de consumir cafeína en la dieta durante todo el estudio. Los sujetos se estratificaron en dos grupos en función de varios factores, incluida la preferencia por la cafeína, que se evaluó mediante un procedimiento de elección de cafeína frente a placebo. Posteriormente, los sujetos recibieron cafeína (300 mg t.i.d.) o placebo (placebo t.i.d.) durante 18 días consecutivos, y después fueron expuestos de nuevo a un procedimiento de elección de cafeína frente a placebo. El estudio documentó el desarrollo de tolerancia a los efectos subjetivos de la cafeína: tras una dosis crónica, la administración de cafeína produjo efectos subjetivos significativos en el grupo de placebo crónico, pero no en el grupo de cafeína crónica. El estudio también proporcionó pruebas indirectas del desarrollo de tolerancia: durante la dosificación crónica, los grupos de cafeína crónica y de placebo no difirieron significativamente en las calificaciones del estado de ánimo y del efecto subjetivo. Cuando se clasificó a los sujetos en los que eligieron la cafeína y los que no la eligieron, los que eligieron la cafeína tendieron a informar sobre los efectos subjetivos positivos de la cafeína y los efectos subjetivos negativos del placebo. Los que no eligieron la cafeína, por el contrario, tendieron a informar de los efectos subjetivos negativos de la cafeína. La cafeína crónica no alteró los efectos reforzadores de la cafeína evaluados por la elección de cafeína frente a la de placebo, posiblemente porque la duración relativamente corta de la abstinencia de cafeína en la condición de placebo no fue suficiente para dar lugar a efectos de abstinencia máximos después de la terminación de la dosis relativamente alta de cafeína. Este estudio proporciona la evidencia más clara hasta la fecha del desarrollo de tolerancia completa a un efecto del SNC de la cafeína en humanos.