32 raske forsøgspersoner med et moderat koffeinforbrug i forvejen afholdt sig fra koffein i kosten i hele undersøgelsen. Forsøgspersonerne blev stratificeret i to grupper baseret på flere faktorer, herunder koffeinpræference, som blev vurderet ved hjælp af en koffein versus placebo valgprocedure. Efterfølgende fik forsøgspersonerne enten koffein (300 mg t.i.d.) eller placebo (placebo t.i.d.) i 18 på hinanden følgende dage, hvorefter de igen blev udsat for en valgprocedure med koffein versus placebo. Undersøgelsen dokumenterede toleranceudvikling over for de subjektive virkninger af koffein: efter kronisk dosering gav administration af koffein betydelige subjektive virkninger i den kroniske placebogruppe, men ikke i den kroniske koffeingruppe. Undersøgelsen gav også indirekte beviser for toleranceudvikling: under kronisk dosering adskilte de kroniske koffein- og placebogrupper sig ikke væsentligt fra hinanden med hensyn til vurdering af humør og subjektiv virkning. Når forsøgspersoner blev kategoriseret i koffeinvælgere og ikke-vælgere, havde koffeinvælgere en tendens til at rapportere positive subjektive virkninger af koffein og negative subjektive virkninger af placebo. Ikke-vælgere havde derimod en tendens til at rapportere negative subjektive virkninger af koffein. Kronisk koffein ændrede ikke de forstærkende virkninger af koffein som vurderet ved valg af koffein i forhold til placebo, muligvis fordi den relativt korte varighed af koffeinafholdenhed i placebotilstanden ikke var tilstrækkelig til at resultere i maksimale abstinensvirkninger efter ophør af den relativt høje koffeindosis. Denne undersøgelse giver det hidtil klareste bevis for fuldstændig toleranceudvikling over for en CNS-virkning af koffein hos mennesker.