はじめに

パーキンソン病（PD）と他のパーキンソン病関連疾患の鑑別は臨床診断において難しい問題である（1）． 優勢型パーキンソニズムを伴う多系統萎縮症（MSA-P）とPDの症状は重畳的で類似している。 PDと思われる患者の10％は最終的にMSAと診断されます(2)。 PDは運動系が主体で、時に自律神経系に影響を及ぼしますが、MSA-Pは主に自律神経系に影響を及ぼします。 自律神経系が変化すると、便秘、膀胱障害、起立性低血圧がしばしば起こります（3、4）。 自律神経系の障害と対をなすパーキンソニズムは、MSA-PとPD患者の鑑別を困難にしています（5）。 この鑑別のために様々な方法が用いられており、その中でも画像診断法が最も普及しています(6)。 また、自律神経障害に基づく方法も研究されています(7)。

球海綿体反射（BCR）は、陰茎神経を刺激して球海綿体筋を収縮させ、この収縮を筋電図法で記録することが可能である。 BCRは、陰核神経の求心性信号と遠心性信号、さらに仙髄の信号を検査する(8)。 反射弧の病変はBCRの潜時や振幅に影響を与えます。 過去20年以上、BCRは神経因性インポテンス、脊髄ショック、馬尾症候群など様々な神経因性疾患の診断に使用されてきた(9-11)。 陰茎神経体性感覚誘発電位反応（PSEP）は、脊髄に入る前の経路がBCRと同じである。 したがって、PSEPはBCRとともに経路上の病変を特定するために使用される可能性がある。 私たちのグループの以前の研究では、MSA患者にはBCRの異常が存在することが示唆されています(12)。 MSAとPDは自律神経系の障害という点で共通していることから、PD患者にもこの異常が存在する可能性がある。 本研究では、BCRの測定値を用いて、MSA-PとPDの患者を区別することを意図している。 具体的には、MSA-Pと思われる患者38名、PD患者32名、健常者30名を対象に、BCRとPSEPの潜時および振幅を比較検討した。 1438>

材料と方法

被験者

本研究では、2012年12月から2014年10月の間に、電気生理学的検査に参加するために38人のMSA-Pと思われる患者と32人のPD患者が選ばれた。 患者はすべて温州医科大学第一附属病院に紹介された。 すべてのMSA-P患者は、2008年に発表された包括基準を満たした(13)。 尿失禁（膀胱から尿が出るのをコントロールできない、男性では勃起不全を伴う）または起立性血圧低下を伴う自律神経失調症とレボドパ反応性の低いパーキンソニズム（硬直、振戦、姿勢不安定を伴うブラディキネジア）の2つの対象基準により、MSA-Pと思われる患者さんが診断された。 同様に、すべてのPD患者はMovement Disorder Societyの臨床診断基準を満たした（14）。 PD患者は、安静時の振戦、硬直、アキネジア、姿勢不安定を特徴とした。 さらに、すべての患者は、磁気共鳴画像（MRI）下での評価とフォローアップの訪問を受けた。 また、対照群として神経疾患や精神疾患の既往のない健常者30名を募集した。 すべての健常対照者は、徹底的な臨床検査と神経学的検査を受けた。 パーキンソン病、運動失調、自律神経障害、神経疾患（例：てんかん、脳卒中）の既往がある被験者は除外された。 さらに、前立腺疾患のある男性被験者も除外した。 MRIは脳血管障害や空間占拠性病変のある被験者を除外するために使用した。

すべての参加者はヘルシンキ宣言に基づき、書面によるインフォームドコンセントを行い、本研究への参加に同意した。 本研究は温州医科大学第一付属病院研究管理倫理決定委員会の承認（CR2009041）のもとに実施した。

電気生理学

BCRおよびPSEP試験を行うためにKeypoint EMG/EP system（Dantec, Bristol, UK）が使用された。 接地電極は結跏趺坐をした患者の大腿部に当てた。

Bulbocavernosus Reflex

男性では、リング状の刺激電極が身体または陰茎の根元に設置された。 正極は冠状腺に位置した。 女性では、クランプ型刺激電極が恥骨結合付近に設置された。 正極はクリトリスに、負極は外陰部にそれぞれ置いた。 BCRは陰嚢の正中線付近の肛門周囲に挿入した同心円状の針電極で記録した。 刺激強度は個人の感覚閾値の7倍、電極インピーダンスは＜6928＞5kΩであった。 矩形波の刺激は1.9pulses/sとし、20回の反射波の平均値を記録した。 走査時間は5ms/division，帯域幅は10Hz〜2kHz，持続時間は100msであった。 潜時は刺激開始と反射反応開始を基準に算出した。

Pudendal Nerve Somatosensory-Evoked Potential Responses

陰核神経電位の誘発に用いた電極はBCR誘発に用いたものと同じであり、同じ場所に装着した。 しかし、刺激の強さは個人の感覚閾値の3倍であった。 同様に、電極のインピーダンスは5kΩに保った。 矩形波の周波数は5パルス／秒とし、200波の平均値とした。 走査時間は0.2ms/division、該当持続時間は100msとし、帯域幅は10Hzから5kHzとした。 記録電極はCzの2cm後方に、参照電極はFpzの前額部に配置された。 1438>

統計解析

データはStatistical Package for the Social Sciences 22.0 (IBM, CA, USA) とStata SE 12 (StataCorp, LP, USA) を用いて解析された． 正規分布と分散の均質性はKolmogorov-Smirnov検定とShapiro-Wilk検定を用いて確認した。 MSA-P群、PD群、対照群間のBCRの誘発率を比較するために、カイ二乗検定を使用した。 男性における3群（MSA-P、PD、コントロール）間のBCRパラメータの差異を分析するために、一元配置分散分析（ANOVA）を使用した。 PSEPパラメータもANOVAで分析した． 有意差が確認された場合は、ボンフェローニ多重比較検定を適用した。 この検定により、群間におけるさらなるコントラストが明らかになった。 雌の3群（MSA-P、PD、コントロール）間のBCRおよびPSEPパラメータの比較には、クラスカル・ワリス順位検定が使用された。 各群間の差異をさらに評価するためにNemenyi検定が適用された。 BCRパラメータの特異度と感度を評価するために、ROC（Receiver Operating Characteristic）分析を使用した。 p≦0.05の値を統計的に有意とした。

結果

一般患者の特徴

研究には、38人のprobable MSA-P患者と32人のPD患者が参加した。 MSA-Pのprobable患者の年齢は36歳から74歳で，平均年齢は54.21±7.92歳であった。 患者の39％（15例）に勃起不全が、45％（17例）に尿失禁が、76％（22例）に起立性低血圧がみられた。 また、診断されたPD患者の年齢は35歳から77歳で、平均年齢は55.23±8.75歳であった。 勃起不全は22％（7例）、尿失禁は3％（1例）、起立性低血圧は16％（5例）であった。 MSA-P群，PD群ともに自律神経失調症であった（表1参照）。

BCR測定

PSEP 測定

MSA-P、PD、およびコントロールグループ間では、男性または女性のいずれにおいても有意差は存在しなかった（表4参照）。 優勢なパーキンソニズムを伴う多系統萎縮症（MSA-P）、パーキンソン病（PD）、対照群間の平均的な陰茎神経体性感覚誘発電位反応P41潜時と振幅の比較

考察

今回、BCRパラメータに見られる違いがMSA-PとPDを区別するために役立つことを発見しました。 MSA-P患者はPD患者よりも低いBCR誘発率を示した（76.3 vs 90.9％）。 BCRパラメータは、MSA-P、PD、および対照群間の差異を明らかにした。 MSA-P患者はPD群に比べ、潜時が長く、振幅が小さかった。 さらに，これらのパラメータはいずれもROC曲線を用いてMSA-Pを有意に区別することができた。 体性運動の求心性経路はOnuf核を含む脊髄節S2-S4と陰核神経から構成される。 インパルスは球海綿体筋を収縮させる(8, 15)。 PSEPの求心性体性感覚路は2つのセグメントからなり、前セグメントはBCRと同じ求心性経路を共有する。 そして、インパルスは脊髄を経て大脳皮質に伝達される。 BCRとPSEPの組み合わせは，糖尿病性神経因性膀胱や馬尾症候群などの神経疾患において病巣の位置を特定するために用いられる可能性がある。 MSA-P患者の誘発率はPD患者のそれよりも低かった。 また，MSA-P患者の23.68%でBCRの誘発に失敗した。 MSA-P患者のBCRにおける反射弧の病変はPD患者よりも深刻であった。 さらに、MSA-P患者はPD患者よりも低いBCR振幅を示した。 しかし、PSEPでは、MSA-P患者、PD患者、対照者の間に差は認められなかった。 PSEPのデータは、本研究におけるMSA-P患者とPD患者の区別に使用することはできない。 PSEPの経路は、MSA-PとPDの両者で完全であるように思われた。 BCRとPSEPは同じ求心性経路を共有しているので、病変はOnuf核を含む脊髄節S2-S4からなる求心性経路上、あるいは陰核神経上に存在すると考えられる。 これらの知見は、いくつかの先行研究の結果を支持するものである。 Konnoら（16）は、Onuf核で体性運動ニューロンの剥奪損失を発見した。 さらに、先行研究であるRef. (17)は、外肛門括約筋筋電図（EAS-EMG）がBCRと同じ経路を共有していることを見出している。 さらに、彼らの結果では、Onuf核前角細胞の変性も確認されている。 これらの研究によると、BCRの病変はOnuf核に位置する可能性が高い。 また、EAS-EMGと比較して、本研究で用いた方法は非侵襲的であることも重要である。

パーキンソン病は安静時振戦、硬直、動作緩慢などの運動症状を特徴とし、これらはすべて中枢神経系のニューロンの変性により説明することが可能である。 しかし、近年、PD患者における便秘、膀胱障害、起立性低血圧などの非運動症状が注目されるようになってきている。 本研究では、BCR振幅が対照群より低いが、MSA-P群より高いことを見出した。 このことは、PD患者ではある種の病変がBCRに関与している可能性が高いが、MSA-P患者ではこの状態がより深刻であることを示唆している。 MSA-P患者では自律神経系がより深刻な影響を受けている。

PDとMSA-P患者では非運動症状が共通しているため，特に初期の段階でMSA-P患者とPD患者を区別して診断することが困難である。 この問題を解決するために，過去数十年にわたり複数の検査が行われてきた。 ポジトロン断層法、拡散強調画像、拡散テンソル画像などの画像診断法が以前から用いられている(18-20)。 MRIの適用により、臨床的な精度は向上する(6, 21)。 さらに、3T帯磁率強調画像は、後頭部の変化や病変の非対称性の影響を受けやすい(21)。 MRIによる脳容積測定は時に非効率的である(22)。 軽症のPDやMSA-Pでは、single-photon emission computed tomography法により脳灌流が変化する(23)。 しかし、この手法では、何らかの影響因子が結果を乱す可能性があり、データ解析のプロセスが複雑で時間がかかる。 また、特に発展途上国においては、放射線検査にかかる費用も考慮する必要がある。 他の方法、例えば脳脊髄液レベルの測定は正確さに欠ける(24, 25)。 近年、自律神経機能の検査が研究対象となっている(7, 26, 27)。 この方法は、起立性低血圧、収縮期血圧、拡張期血圧などの心血管自律神経検査からなるバッテリーを用いたものである。 この方法を用いて、Pilleriら（28）は、MSA患者がPD患者に比べ、夜間心拍数の増加および夜間心拍数の減少を示すことを見出した。 上記の方法には長所と短所があり、1つの検査で感度、特異度ともに良好なものはない。 客観的な検査は、正確な鑑別診断の可能性を高める。 例えば，本研究のサンプル集団は，利用可能な患者に限定されていた。 さらに，MSA-PとPDの患者はすべて，病理学的ではなく臨床的に診断された。

結論として，我々はBCRにおいてMSA-PとPD患者の間に差を認めた。 さらに，BCR検査は非侵襲的で説得力があり，客観的で経済的なMSA-P患者とPD患者の鑑別方法であると考える。 より多くの症例を用いた補足研究により、我々の知見は検証されるであろう。 MSA-Pの進行に伴うBCR変化の追跡や、BCRパラメータと予後の関連性など、さらなる応用により、これらの壊滅的な神経疾患をよりよくモニターできるようになるかもしれません。

倫理声明

すべての参加者がヘルシンキ宣言に基づき、書面によるインフォームドコンセントを得て研究参加に同意しました。 本研究は温州医科大学第一付属病院研究管理倫理決定委員会（CR2009041）の承認のもとに行われた。

著者貢献

H-jH と X-yZ はデータを分析し、記事を書き、修正した。 Z-yWは論文執筆と改訂に参加した。 XWとW-lZは臨床試験を実施し、データを収集した。 B-cCとC-fLは研究の構想と設計を行い、倫理的承認を得た。

利益相反声明

著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈できるいかなる商業または金銭的関係もない状態で行われたことを宣言する。

謝辞

温州医科大学第一臨床医学院のFeng-ming Zhang氏には、実験と資金獲得にご協力いただき、感謝いたします。

資金

この研究は、WMUのUndergraduate Innovation Project（No.wyx2016101006）の助成を受けた。 Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ.の2名。 特発性パーキンソン病の臨床診断の正確さ：100例の臨床病理学的研究。 J Neurol Neurosurg Psychiatry (1992) 55(3):181-4. doi:10.1136/jnnp.55.3.181

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar