Die hormonempfindliche Lipase (HSL) ist ein Enzym mit relativ breiter Spezifität, das in der Lage ist, Tri-, Di- und Monoacylglycerine sowie Cholesterinester und kleine wasserlösliche Substrate zu hydrolysieren. Dank dieser breiten Spezifität kann HSL eine Vielzahl von Funktionen in verschiedenen Geweben wahrnehmen. Ein Hauptmerkmal von HSL ist seine Fähigkeit, durch Phosphorylierung durch die zyklische AMP-abhängige Proteinkinase aktiviert zu werden. Darüber hinaus wird es von mehreren Kinasen, insbesondere der AMP-aktivierten Proteinkinase, an einer zweiten Stelle phosphoryliert. Die Phosphorylierung an dieser Stelle spielt offenbar eine Rolle dabei, das Enzym hormonunempfindlich zu machen, da eine vorherige Phosphorylierung an Stelle 2 die Phosphorylierung und Aktivierung an Stelle 1 durch die zyklische AMP-abhängige Proteinkinase verhindert. Die Untersuchung der Proteinphosphatasen, die für die Dephosphorylierung dieser Stellen verantwortlich sind, hat ergeben, dass die Phosphatase 2A eine vorherrschende Rolle spielt, dass aber auch die Proteinphosphatase 2C eine wichtige Phosphatase ist, die gegen beide Phosphorylierungsstellen gerichtet ist. Es gibt Hinweise darauf, dass HSL mindestens drei funktionelle Domänen besitzt, die (a) die Phosphorylierungsstellen, die die Aktivität steuern, (b) die aktive Stelle, die für die katalytische Aktivität verantwortlich ist, und (c) eine Lipidbindungsstelle, die für die Verankerung der Lipase an der Wasser-Lipid-Grenzfläche verantwortlich ist, enthalten. Durch begrenzte proteolytische Untersuchungen haben wir festgestellt, dass HSL in mehrere Fragmente gespalten werden kann, darunter eine stabile Domäne von M(r) mit einer Größe von etwa 17,6 kDa, die den Serinrest am aktiven Zentrum enthält. Durch Verdauung unter ähnlichen Bedingungen entsteht auch eine stabile Domäne von M(r) mit etwa 11,5 kDa, die beide Phosphorylierungsstellen enthält. Darüber hinaus ist es unter geeigneten Bedingungen möglich, HSL zu verdauen und die Aktivität gegenüber wasserlöslichen Substraten beizubehalten, allerdings mit dem gleichzeitigen Verlust der Aktivität gegenüber Triacylglycerin, was darauf hindeutet, dass bei diesem Verfahren eine Lipidbindungsdomäne verloren geht. HSL ist für die Aktivität der neutralen Cholesterinesterase in Makrophagen verantwortlich und spielt möglicherweise eine Rolle bei der Anhäufung von Cholesterinestern, die bei der Entwicklung von Schaumzellen auftreten. Die HSL-Aktivität ist in Makrophagen-Schaumzellen reduziert, was zumindest teilweise auf eine erhöhte Aktivität eines zytosolischen HSL-Inhibitorproteins zurückzuführen ist. Ein seit vielen Jahren ungeklärter Befund ist, dass die Lipolyse in Adipozyten durch lipolytische Hormone zwar um das 50-100fache stimuliert werden kann, HSL aber offenbar nur um das 2-3fache durch Phosphorylierung in vitro durch die zyklische AMP-abhängige Proteinkinase aktiviert werden kann. Eine Möglichkeit, diese Diskrepanz zu erklären, besteht darin, dass ein zusätzliches Verankerungsprotein im In-vitro-System fehlt, und für ein solches Protein häufen sich jetzt indirekte Hinweise.