A lipase sensível aos hormônios (HSL) é uma enzima de especificidade relativamente ampla, tendo a capacidade de hidrolisar tri-, di- e mono-acylglycerols, bem como ésteres de colesterol e pequenos substratos solúveis em água. Essa ampla especificidade permite que a HSL desempenhe uma variedade de funções em vários tecidos. Uma característica chave da HSL é sua capacidade de ser ativada via fosforilação por proteína quinase cíclica dependente de AMP. Além disso, ela é fosforilada em um segundo local por várias kinases, notadamente pela proteína quinase ativada pela AMP. A fosforilação deste local aparentemente desempenha um papel na sensibilização do hormônio enzimático, na medida em que a fosforilação prévia no local 2 impede a fosforilação e ativação no local 1 pela proteína quinase cíclica dependente da AMP. A investigação das fosfatases proteicas responsáveis pela desfosforilação destes locais indicou que a fosfatase 2A desempenha um papel predominante, mas também que a fosfatase proteica 2C é uma fosfatase significativa dirigida contra ambos os locais de fosforilação. As evidências indicam que a HSL tem pelo menos três domínios funcionais que contêm (a) os sítios de fosforilação que controlam a atividade, (b) o sítio ativo responsável pela atividade catalítica e (c) um sítio de ligação lipídica responsável pela ancoragem da lipase na interface água-lipídeo. Usando estudos proteolíticos limitados, descobrimos que é possível dividir a HSL em vários fragmentos, incluindo um domínio estável de M(r) aproximadamente 17,6 kDa que contém o resíduo de serina do local ativo. A digestão sob condições semelhantes também gera um domínio estável de M(r) aproximadamente 11,5 kDa que contém ambos os sítios de fosforilação. Além disso, sob condições apropriadas é possível digerir HSL e reter a atividade contra substratos solúveis em água, mas com a concomitante perda de atividade contra o triacilglicerol, implicando na perda de um domínio de ligação lipídica durante este procedimento. A HSL é responsável pela atividade neutra da esterase do colesterol em macrófagos e pode desempenhar um papel no acúmulo de ésteres de colesterol que ocorrem durante o desenvolvimento de células de espuma. A atividade da HSL é reduzida nas células da espuma de macrófagos, pelo menos em parte devido ao aumento da atividade de uma proteína inibidora citosólica da HSL. Uma descoberta inexplicável por muitos anos tem sido que, embora a lipólise possa ser estimulada 50-100 vezes nos adipócitos por hormônios lipolíticos, a HSL aparentemente só pode ser ativada 2-3 vezes via fosforilação in vitro por proteína quinase cíclica dependente da AMP. Uma possibilidade para explicar esta discrepância é que falta uma proteína de ancoragem adicional no sistema in vitro e as evidências indiretas estão agora se acumulando para tal proteína.