Dezvoltarea terapiei imunosupresive

Cu apariția transplantului de organe, imunosupresia a devenit o problemă stringentă. Cele mai multe dintre problemele chirurgicale ale alogrefei de organe fuseseră rezolvate cu mult timp înainte de a se înțelege cum să se protejeze transplantul de respingerea sa inevitabilă. Transfuziile de sânge specifice sau nespecifice donatorului înainte de transplant și compatibilitatea tisulară (HLA) s-au dovedit în mod clar a fi importante în prelungirea supraviețuirii grefei; cu toate acestea, aceste măsuri au avut valoare doar dacă au fost integrate într-un protocol chimioterapeutic.

Prima etapă în dezvoltarea imunosupresiei introduse la sfârșitul anilor 1950 și începutul anilor 1960 a constat în utilizarea medicamentelor citostatice și a antimetaboliților care au fost folosite pentru a controla proliferarea celulelor neoplazice. A părut logic să se observe efectul acestora asupra proceselor la fel de proliferative ale răspunsului imunitar. Acei agenți citostatici sau citotoxici care s-au dovedit a fi valoroși au fost agenții alchilanți, cum ar fi ciclofosfamida, analogii de purină (tiopurine), cum ar fi 6-mercaptopurina și azatioprina, analogii de folat (antimetaboliți), cum ar fi metotrexatul (sau amethopterina), și analogii de pirimidină, cum ar fi arabinosidul de citosină. Se poate concluziona că conceptul de interferență în diferite etape ale răspunsului imunitar, de exemplu, reprimarea formării de celule precursoare, distrugerea sau blocarea celulelor imunocompetente, suprimarea proliferării și diferențierii limfocitelor și monocitelor prin inhibarea biosintezei acizilor nucleici și a proteinelor, a fost în principiu corect. Cu toate acestea, utilizarea medicamentelor nespecifice – adică a medicamentelor a căror acțiune nu era limitată la celulele imunocompetente – a rămas periculoasă. Acest lucru se datora faptului că acestea acționau prin blocarea sau deteriorarea fără discernământ a tuturor celulelor care se întâmplau să fie în mitoză, în special a celulelor care funcționează în mod normal și care sunt importante pentru supraviețuirea organismului (de exemplu, hematopoieza). Dezavantajul major al utilizării acestor medicamente citostatice este riscul ridicat de infecții copleșitoare cu organisme, dintre care multe nu sunt în mod normal patogene (infecții oportuniste). Deși respingerea grefei a putut fi ținută la distanță prin utilizarea acestor compuși, care au interferat în mod neselectiv cu inducerea sau exprimarea răspunsului imunitar, efectele secundare toxice au fost, de obicei, atât de severe încât rezultatele generale nu au fost considerate satisfăcătoare.

Postul următor a fost, prin urmare, dezvoltarea medicamentelor sau a procedurilor limfocitotoxice care s-au limitat, în cea mai mare parte, la eliminarea celulelor imunocompetente, în principal a limfocitelor. Acest obiectiv putea fi atins prin utilizarea unor mijloace foarte eterogene, cum ar fi iradierea limfoidă totală, drenajul canalului toracic, splenectomia, timectomia, serul sau globulina antiinfocitară și steroizii. Corticosteroizii sunt hormoni naturali secretați de cortexul suprarenale, dintre care cortizolul (hidrocortizonul) este de departe cel mai puternic component cunoscut ca posedând o activitate limfocitolitică, în special în ceea ce privește limfocitele T, inhibând producția de limfokine și exercitând un efect stabilizator asupra membranelor lizozomale, alături de cele ale altor organite celulare. Aceste efecte sunt dependente de doză sau de concentrație. Corticosteroizii nu numai că intervin în multe puncte ale răspunsului imunitar, cum ar fi împiedicarea recirculării limfocitelor și generarea de celule efectoare producătoare de anticorpi și citotoxice, dar posedă și un remarcabil potențial antiinflamator. Acestea inhibă aderența neutrofilelor la endoteliul vascular la un focar inflamator și suprimă funcțiile monocitare, cum ar fi activitatea microbicidă, răspunsul monocitelor la limfokine și eliberarea de monokine. Serul antilimfocitar (ALS) sau globulina antitimocitară (ATG) se prepară prin injectarea de limfocite sau timocite într-o specie xenogenă. Celulele din ductul toracic uman sau timocitele pot fi utilizate ca antigeni pentru imunizarea iepurilor și a cailor; fracțiunea de imunoglobulină purificată care conține anticorpii antitimocitari relevanți este apoi utilizată în clinică pentru injectarea intravenoasă. Deoarece administrarea regulată de ATG duce la sensibilizarea împotriva proteinelor xenogene (producția de anticorpi direcționați împotriva ATG antiumane din specia imunizată), acest tip de tratament adjuvant este de obicei administrat pe termen scurt pentru a depăși o criză de respingere a grefei sau precoce pentru a preveni sensibilizarea la alogrefă.

Terapia imunosupresoare din anii 1960 și 1970 a constat în combinații de diferiți agenți, menite să producă o suprimare maximă, menținând în același timp efectele secundare cât mai puține. Cel mai răspândit protocol imunosupresor a fost combinația de azatioprină și corticosteroizi, care a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea alogrefei, dar a creat, de asemenea, o varietate de efecte secundare severe, în special pe termen lung, printre care se numărau infecții copleșitoare, uneori fatale, toxicități directe ale organelor, vindecarea lentă a rănilor, anemie, leucopenie, diabet, osteoporoză, întârzieri de creștere la copii și chiar tumori maligne. Rata medie de supraviețuire a rinichiului la 1 an din toate centrele de transplant a ajuns la aproximativ 50% folosind acest protocol, în timp ce în centrele remarcabile cifrele au ajuns la 80% și mai mult. În aceste condiții, transplantul de ficat a rămas o procedură experimentală, iar transplantul de inimă, care s-a bucurat de o explozie trecătoare de activitate la sfârșitul anilor 1960, a fost abandonat în toate centrele din lume, cu excepția a trei. În bolile autoimune, steroizii erau cel mai frecvent utilizați, de obicei în doze crescânde cu timpul, iar cazurile severe erau uneori tratate cu azatioprină, ciclofosfamidă sau metotrexat.

Faza actuală sau a treia a terapiei imunosupresoare este cea a imunofarmacologiei, care se caracterizează prin reglarea selectivă a unor subpopulații definite de celule imunocompetente. Această etapă se ocupă de noi căi și vizează dezvoltarea de agenți sau proceduri cu acțiune selectivă asupra dobândirii receptivității imunologice, recunoașterii stimulilor imunogeni de către celulele purtătoare de receptori, inducerii diferențierii și maturizării limfocitelor, interacțiunilor celulare și modulării funcțiilor efectoare. Ciclosporina (OMS)/ciclosporina (US Adopted Name Council)/ciclosporina (British Approved Name) a apărut ca primul medicament care a îndeplinit într-o oarecare măsură aceste cerințe și care s-a dovedit a avea o valoare clinică permanentă. Cu toate acestea, trebuie menționate aici și alte încercări promițătoare și originale, cum ar fi noua tehnologie a anticorpilor monoclonali direcționați către subseturile de limfocite și produsele acestora, dar și către alte citokine.

Etapa finală a imunosupresiei va fi inducerea depresiei antigen-specifice a reactivității alogrefei. Toleranța clasică la transplant a fost indusă într-un sistem imunitar în curs de dezvoltare, dar este foarte dificil de obținut într-un sistem imunitar complet dezvoltat. Mai multe abordări experimentale au fost utilizate cu mai mult sau mai puțin succes în diferite modele, dar practicabilitatea lor în scopuri clinice pare să fie încă nedovedită.

Retrospectiv, anii 1980 pot fi considerați ca fiind epoca ciclosporinei. Deși acest nou imunosupresor a declanșat evoluții importante în domeniul transplantului, al autoimunității și al imunologiei de bază, el nu este nicidecum singurul factor responsabil pentru numeroasele progrese realizate recent în aceste domenii. În ciuda progreselor uluitoare ale imunologiei experimentale în ceea ce privește obținerea unei mai bune înțelegeri a mecanismelor care controlează un răspuns imunitar și, de aici, în învățarea modului de a ocoli o reacție imunitară nedorită, se pare că imunosupresia clinică va continua să se bazeze în acest deceniu pe o strategie chimioterapeutică care utilizează o combinație subtilă de medicamente mai selective, precum și mai bine tolerate din punct de vedere imunofarmacologic. Dacă nu este încă evidentă, o revoluție este întotdeauna posibilă.

.