Desenvolvimento da terapia imunossupressora

Com o advento do transplante de órgãos, a imunossupressão tornou-se um problema premente. A maioria dos problemas cirúrgicos da aloenxertia de órgãos havia sido resolvida muito antes de se entender como proteger o transplante da sua inevitável rejeição. As transfusões de sangue específicas ou inespecíficas antes do transplante e a combinação de tecidos (HLA) demonstraram claramente a sua importância no prolongamento da sobrevivência do enxerto; no entanto, estas medidas só tinham valor se integradas num protocolo quimioterápico.

O primeiro estágio no desenvolvimento da imunossupressão introduzido no final dos anos 50 e início dos anos 60 consistiu no uso de drogas citostáticas e antimetabolitos que eram usados para controlar a proliferação de células neoplásicas. Parecia lógico observar o seu efeito sobre os processos igualmente proliferativos da resposta imunológica. Os agentes citostáticos ou citotóxicos que demonstraram algum valor eram agentes alquilantes como a ciclofosfamida, análogos de purina (tiopurinas) como a 6-mercaptopurina e azatioprina, análogos de folato (antimetabolitos) como o metotrexato (ou amethopterina), e análogos de pirimidina como o arabinosídeo da citosina. Pode-se concluir que o conceito de interferência em vários estágios da resposta imunológica, por exemplo, repressão da formação de células precursoras, destruição ou bloqueio de células imunocompetentes, supressão da proliferação e diferenciação de linfócitos e monócitos por inibição da biossíntese de ácidos nucléicos e proteínas, estava basicamente correto. Entretanto, o uso de drogas não específicas – ou seja, drogas cuja ação não se limitou às células imunocompetentes – permaneceu perigoso. Isto porque agiram bloqueando ou danificando indiscriminadamente todas as células que estavam em mitose, em particular as células que normalmente funcionam e que são importantes para a sobrevivência do organismo (por exemplo, hematopoiese). O maior inconveniente do uso destas drogas citostáticas é o alto risco de infecções esmagadoras por organismos, muitas das quais não são normalmente patogénicas (infecções oportunistas). Embora a rejeição do enxerto pudesse ser mantida à distância pelo uso destes compostos, que interferiam de forma não selectiva com a indução ou expressão da resposta imunológica, os efeitos secundários tóxicos eram geralmente tão graves que os resultados globais não foram considerados satisfatórios.

O passo seguinte foi, portanto, o desenvolvimento de drogas ou procedimentos linfocitotóxicos que se restringiam principalmente à eliminação das células imunocompetentes, principalmente os linfócitos. Este objectivo podia ser alcançado através do uso de meios muito heterogéneos, como a irradiação linfóide total, drenagem do ducto torácico, esplenectomia, timectomia, soro de linfócitos ou globulina, e esteróides. Os corticosteróides são hormônios naturais secretados pelo córtex adrenal, dos quais o cortisol (hidrocortisona) é de longe o componente mais potente conhecido por possuir atividade linfocitolítica, particularmente no que diz respeito aos linfócitos T, para inibir a produção de linfocitos e exercer um efeito estabilizador sobre as membranas lisossômicas, juntamente com as de outras organelas celulares. Estes efeitos são dose- ou concentração-dependentes. Os corticosteróides não só intervêm em muitos pontos da resposta imunológica, como a prevenção da recirculação linfocitária e a geração de células produtoras de anticorpos e citotóxicas, como também possuem uma notável potência anti-inflamatória. Inibem a adesão de neutrófilos ao endotélio vascular num local inflamatório e suprimem funções monocitárias como a actividade microbicida, a resposta monocitária às linfocinas e a libertação de monokines. O soro de linfócitos (ALS) ou globulina de antitimócitos (ATG) é preparado pela injeção de linfócitos ou timócitos em uma espécie xenogênica. As células do ducto torácico humano ou timócitos podem ser usadas como antígenos para imunizar coelhos e cavalos; a fração imunoglobulina purificada contendo os anticorpos antitimócitos relevantes é então usada na clínica para injeção intravenosa. Como a administração regular do ATG leva à sensibilização contra as proteínas xenogênicas (produção de anticorpos dirigida contra o ATG anti-humano das espécies imunizadas), este tipo de tratamento adjuvante é geralmente dado a curto prazo para superar uma crise de rejeição do enxerto ou cedo para prevenir a sensibilização ao aloenxerto.

Terapia imunossupressora durante os anos 60 e 70 consistiu em combinações de diferentes agentes destinados a produzir a máxima supressão, mantendo os efeitos colaterais o menor número possível de efeitos colaterais. O protocolo imunossupressor mais comum foi a combinação de azatioprina e corticosteróides, que melhoraram significativamente a sobrevivência dos aloenxertos, mas também criaram uma variedade de efeitos secundários graves, especialmente a longo prazo, entre os quais se destacam as infecções avassaladoras, às vezes fatais, toxicidade directa dos órgãos, cicatrização lenta das feridas, anemia, leucopenia, diabetes, osteoporose, crescimento atrofiado das crianças, e até mesmo as neoplasias malignas. A taxa média de sobrevida renal de 1 ano de todos os centros de transplante atingiu cerca de 50% usando este protocolo, enquanto que nos centros de transplante pendentes os números atingiram 80% e mais. Nessas condições, o transplante hepático permaneceu um procedimento experimental e o transplante cardíaco, que havia desfrutado de uma explosão transitória de atividade no final da década de 1960, foi abandonado em todos os centros em todo o mundo, com exceção de três. Nas doenças auto-imunes, os esteróides eram mais comumente usados, geralmente em doses crescentes com o tempo, e casos graves eram às vezes tratados com azatioprina, ciclofosfamida ou metotrexato.

A corrente ou terceira fase da terapia imunossupressora é a da imunofarmacologia, que é caracterizada pela regulação seletiva de subpopulações definidas de células imunocompetentes. Esta fase trata de novas vias e visa o desenvolvimento de agentes ou procedimentos com ação seletiva na aquisição de resposta imunológica, reconhecimento de estímulos imunogênicos por células receptoras, indução de diferenciação e maturação de linfócitos, interações celulares e modulação das funções efetoras. Ciclosporin (OMS)/cyclosporine (US Adopted Name Council)/ cyclosporin (British Approved Name) surgiu como o primeiro fármaco que preenchia estes requisitos até certo ponto e que provou ter um valor clínico permanente. Entretanto, outras tentativas promissoras e originais precisam ser mencionadas aqui, tais como a nova tecnologia de anticorpos monoclonais direcionados a subconjuntos linfocitários e seus produtos, e outras citocinas também.

O estágio final da imunossupressão será a indução da depressão antigênica específica da reatividade do aloenxerto. A tolerância aos transplantes clássicos foi induzida num sistema imunitário em desenvolvimento, mas é muito difícil de conseguir num sistema imunitário totalmente desenvolvido. Várias abordagens experimentais têm sido usadas com mais ou menos sucesso em vários modelos, mas sua praticabilidade para fins clínicos parece ainda não comprovada.

Retrospectivamente, os anos 80 podem ser vistos como a era da ciclosporina. Embora este novo imunossupressor tenha desencadeado importantes desenvolvimentos em transplante, auto-imunidade e imunologia básica, não é de forma alguma o único fator responsável pelos numerosos avanços recentemente alcançados nestes campos. Apesar do progresso espantoso da imunologia experimental em ganhar mais conhecimento sobre os mecanismos que controlam uma resposta imunológica e, a partir daí, aprender a contornar uma reacção imunológica indesejável, ainda parece que a imunossupressão clínica continuará a depender, durante esta década, de uma estratégia quimioterapêutica que utilize uma combinação subtil de drogas mais selectivas e melhor toleradas do ponto de vista imuno-farmacológico. Se ainda não for evidente, uma revolução é sempre possível.