免疫抑制治療の発展

臓器移植の登場により、免疫抑制は喫緊の課題となった。 臓器移植の外科的な問題のほとんどは、移植が避けられない拒絶反応から移植を守る方法が理解されるよりずっと前に解決されていた。 移植前のドナー特異的または非特異的輸血と組織適合（HLA）は、移植片の生存期間を延長する上で重要であることが明らかに示されているが、これらの措置は化学療法プロトコルに統合されて初めて価値を持つものであった。 同じように増殖する免疫反応への影響を観察することは、理にかなっているように思えま した。 シクロホスファミドのようなアルキル化剤、6-メルカプトプリンやアザチオプリ ンのようなプリン類似体（チオプリン）、メトトレキサート（またはアメトプテリン）のよう な葉酸類似体（代謝拮抗剤）、シトシンアラビノシドのようなピリミジン類似体が、ある程度の 価値を持つことが証明されたのです。 免疫反応の様々な段階での干渉、例えば前駆細胞の形成の抑制、免疫担当細胞の破壊または遮断、核酸やタンパク質の生合成の阻害によるリンパ球や単球の増殖や分化の抑制という概念は基本的に正しかったと結論付けることができる。 しかし、非特異的な薬物、つまり作用が免疫担当細胞に限定されない薬物の使用は、依然として危険なものであった。 なぜなら、たまたま有糸分裂しているすべての細胞、特に生体の生存に重要な正常に機能している細胞（例えば造血）を、無差別に遮断したり損傷させたりする作用があるからだ。 これらの静注薬剤を使用することの大きな欠点は、通常は病原性を持たない多くの生物による圧倒的な感染症（日和見感染症）のリスクが高いことである。 免疫反応の誘導または発現を非選択的に妨害するこれらの化合物の使用により、移植片の拒絶反応を抑えることができましたが、毒性副作用が通常非常に重く、全体として満足のいく結果とは考えられませんでした。 この目標は、全リンパ球照射、胸管ドレナージ、脾臓切除、胸腺切除、抗リンパ球血清またはグロブリン、ステロイドなど、非常に異質の手段を用いることによって達成された。 副腎皮質から分泌される天然ホルモンで、その中でもコルチゾール（ヒドロコルチゾン）は、特にTリンパ球に対するリンパ球溶解活性、リンパカイン産生抑制、リソソーム膜および他の細胞小器官の安定化作用を有することが知られている最も強力な成分である。 これらの作用は、用量または濃度依存的である。 副腎皮質ステロイドは、リンパ球の再循環や抗体産生・細胞傷害性エフェクター細胞の生成を防ぐなど、免疫反応の多くのポイントに介入するだけでなく、著しい抗炎症作用も持っている。 炎症部位の血管内皮への好中球の接着を阻害し、殺微生物活性、リンパ球の反応、モノカインの放出などの単球機能を抑制する。 抗リンパ球血清（ALS）または抗胸腺細胞グロブリン（ATG）は、リンパ球または胸腺細胞を異種生物に注入することにより調製される。 ヒト胸管細胞や胸腺細胞を抗原としてウサギやウマに免疫し、抗胸腺細胞抗体を含む精製免疫グロブリン画分を臨床で静脈内注射に使用することができます。 ATGの定期的な投与は、異種タンパク質に対する感作（免疫された種からの抗ヒトATGに対する抗体産生）を引き起こすため、この種の補助的治療は通常、移植片拒絶の危機を克服するために短期間、または移植片に対する感作を防ぐために早期に行われる。 最も一般的な免疫抑制プロトコルは、アザチオプリンとコルチコステロイドの組み合わせで、同種移植片の生存率を著しく改善しましたが、特に長期的にはさまざまな深刻な副作用を生みました。その中には、圧倒的な、時には致命的な感染症、直接臓器毒性、遅い傷治癒、貧血、白血球減少、糖尿病、骨粗鬆症、子供の成長阻害、悪性腫瘍も含まれていました。 このプロトコールによる全移植施設の平均1年腎臓生存率は約50％に達したが、優れた施設では80％以上にも達した。 このような状況下で、肝移植は実験的な処置にとどまり、1960年代後半に一過性の活気を呈した心臓移植は、世界の3施設を除いては放棄された。 自己免疫疾患では、ステロイドが最もよく使われ、通常、時間とともに投与量が増加し、重症例ではアザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキサートが使用されることもあった

免疫抑制治療の現在または第3段階は、免疫薬理学の段階で、免疫担当細胞の特定の部分集団の選択的制御によって特徴づけられる。 この段階は新しい経路を扱い、免疫学的反応性の獲得、受容体を持つ細胞による免疫原性刺激の認識、リンパ球の分化と成熟の誘導、細胞間相互作用、エフェクター機能の調節に選択的に作用する薬剤や手順の開発を目的としている。 シクロスポリン（WHO）／シクロスポリン（米国採用名評議会）／シクロスポリン（英国承認名）は、これらの要件をある程度満たす最初の薬剤として登場し、その臨床的価値が永続的に証明された。 しかし、リンパ球サブセットとその産物、および他のサイトカインに向けられたモノクローナル抗体の新技術など、他の有望かつ独創的な試みをここで言及する必要がある。

免疫抑制の最終段階は、移植片反応性の抗原特異的抑制の誘導であろう。 古典的な移植寛容は、発達中の免疫系では誘導されているが、完全に発達した免疫系で達成するのは非常に困難である。

1980年代を振り返ってみると、シクロスポリンの時代であったといえる。 この新しい免疫抑制剤は、移植、自己免疫、基礎免疫学における重要な発展の引き金となったが、これらの分野で最近達成された数々の進歩の要因は、決してそれだけにあるわけではない。 実験免疫学は、免疫反応を制御する機構をより深く理解し、そこから望ましくない免疫反応を回避する方法を学ぶという驚くべき進歩を遂げたにもかかわらず、臨床免疫抑制はこの10年間、より選択的で耐性の高い免疫薬理効果の高い薬剤を微妙に組み合わせた化学療法に依存し続けるように思われる。 まだ明らかにされていないだけで、革命はいつでも起こりうるのである

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