Immunosuppressiivisen hoidon kehitys
Elintensiirtojen myötä immunosuppressiivisesta hoidosta tuli polttava ongelma. Suurin osa elinsiirtoon liittyvistä kirurgisista ongelmista oli ratkaistu jo kauan ennen kuin ymmärrettiin, miten elinsiirrettä voitaisiin suojella sen väistämättömältä hylkimiseltä. Luovuttajakohtaisilla tai epäspesifisillä verensiirroilla ennen elinsiirtoa ja kudosten yhteensovittamisella (HLA) on selvästi osoitettu olevan merkitystä elinsiirteen eloonjäämisen pidentämisessä; näillä toimenpiteillä oli kuitenkin arvoa vain, jos ne oli integroitu kemoterapiaprotokollaan.
50-luvun lopulla ja 1960-luvun alussa käyttöön otetun immunosuppression ensimmäinen kehitysvaihe koostui sytostaattisten lääkkeiden ja antimetaboliittien käyttämisestä, joita käytettiin kasvainsolujen proliferaation hillitsemiseen. Vaikutti loogiselta tarkkailla niiden vaikutusta immuunivasteen yhtä lailla proliferatiivisiin prosesseihin. Sytostaattiset tai sytotoksiset aineet, jotka osoittautuivat hyödyllisiksi, olivat alkyloivat aineet, kuten syklofosfamidi, puriinianalogit (tiopuriinit), kuten 6-merkaptopuriini ja atsatiopriini, folaattianalogit (antimetaboliitit), kuten metotreksaatti (tai ametopteriini), ja pyrimidiinianalogit, kuten sytosiiniarabinosidi. Voidaan päätellä, että käsitys puuttumisesta immuunivasteen eri vaiheisiin, esim. esiasteiden muodostumisen tukahduttaminen, immunokompetenttien solujen tuhoaminen tai estäminen, lymfosyyttien ja monosyyttien lisääntymisen ja erilaistumisen tukahduttaminen estämällä nukleiinihappojen ja proteiinien biosynteesiä, oli periaatteessa oikea. Epäspesifisten lääkkeiden – eli sellaisten lääkkeiden, joiden vaikutus ei rajoitu immunokompetentteihin soluihin – käyttö oli kuitenkin edelleen vaarallista. Tämä johtui siitä, että ne vaikuttivat estämällä tai vahingoittamalla umpimähkään kaikkia soluja, jotka sattuivat olemaan mitoosissa, erityisesti normaalisti toimivia soluja, jotka ovat tärkeitä elimistön eloonjäämisen kannalta (esim. hematopoieesi). Näiden sytostaattisten lääkkeiden käytön suurin haittapuoli on suuri riski saada ylivoimaisia infektioita organismeilta, joista monet eivät yleensä ole patogeenisiä (opportunistiset infektiot). Vaikka siirteen hyljintää voitiin hillitä käyttämällä näitä yhdisteitä, jotka puuttuivat epäselektiivisesti immuunivasteen induktioon tai ilmentymiseen, toksiset sivuvaikutukset olivat yleensä niin vakavia, että kokonaistuloksia ei pidetty tyydyttävinä.
Seuraavana askeleena kehitettiin siis lymfosytotoksisia lääkkeitä tai menetelmiä, jotka useimmiten rajoittuivat immunokompetenttien solujen, lähinnä lymfosyyttien, eliminointiin. Tämä tavoite voitiin saavuttaa hyvin heterogeenisillä keinoilla, kuten täydellisellä lymfaattisella säteilytyksellä, rintakanavan tyhjennyksellä, pernanpoistolla, tyymektomialla, lymfosyyttien vastaisella seerumilla tai globuliinilla ja steroideilla. Kortikosteroidit ovat luonnossa esiintyviä lisämunuaiskuoren erittämiä hormoneja, joista kortisoli (hydrokortisoni) on ylivoimaisesti voimakkain komponentti, jolla tiedetään olevan lymfosytolyyttinen aktiivisuus erityisesti T-lymfosyyttien suhteen, joka estää lymfokiinien tuotantoa ja jolla on lysosomaalisia kalvoja ja muiden soluelinten kalvoja vakauttava vaikutus. Nämä vaikutukset ovat annos- tai pitoisuusriippuvaisia. Kortikosteroidit vaikuttavat moniin immuunivasteen vaiheisiin, kuten lymfosyyttien kierron estämiseen sekä vasta-aineita tuottavien ja sytotoksisten efektorisolujen syntyyn, mutta niillä on myös huomattava anti-inflammatorinen teho. Ne estävät neutrofiilien kiinnittymistä verisuonten endoteeliin tulehduskohdassa ja tukahduttavat monosyyttien toimintoja, kuten mikrobisidistä aktiivisuutta, monosyyttien vastetta lymfokiineille ja monokiinien vapautumista. Antilymfosyyttiseerumi (ALS) tai antitymosyyttiglobuliini (ATG) valmistetaan injektoimalla lymfosyyttejä tai tymosyyttejä ksenogeeniseen lajiin. Ihmisen rintakanavan soluja tai kymosyyttejä voidaan käyttää antigeeneinä kanien ja hevosten immunisoimiseksi; puhdistettua immunoglobuliinifraktiota, joka sisältää asiaankuuluvia antitymosyyttivasta-aineita, käytetään sitten klinikassa suonensisäisenä injektiona. Koska ATG:n säännöllinen antaminen johtaa herkistymiseen ksenogeenisiä proteiineja vastaan (immunisoidun lajin anti-inhimillistä ATG:tä vastaan suuntautuva vasta-ainetuotanto), tämäntyyppistä liitännäishoitoa annetaan yleensä lyhytaikaisesti siirteen hylkimiskriisin voittamiseksi tai varhaisessa vaiheessa allograftin herkistymisen estämiseksi.
1960- ja 1970-luvuilla immunosuppressiivinen hoito koostui erilaisten lääkeaineiden yhdistelmistä, joilla pyrittiin saamaan aikaan maksimaalinen tukahduttaminen ja samalla pitämään mahdollisimman vähäisinä sivuvaikutukset. Yleisin immunosuppressiivinen protokolla oli atsatiopriinin ja kortikosteroidien yhdistelmä, joka paransi merkittävästi allograftin eloonjäämistä, mutta aiheutti myös useita vakavia sivuvaikutuksia, erityisesti pitkällä aikavälillä, joiden joukossa oli ylivoimaisia, joskus kuolemaan johtaneita infektioita, suoria elintoksisuuksia, hidasta haavan paranemista, anemiaa, leukopeniaa, diabetesta, osteoporoosia, lasten kasvun hidastumista ja jopa pahanlaatuisia sairauksia. Kaikkien elinsiirtokeskusten keskimääräinen munuaisten eloonjäämisprosentti yhden vuoden kuluttua oli noin 50 prosenttia, kun taas erinomaisissa keskuksissa se oli 80 prosenttia ja enemmän. Näissä olosuhteissa maksansiirto pysyi kokeiluluonteisena toimenpiteenä, ja sydämensiirto, joka oli nauttinut ohimenevää vilkastumista 1960-luvun lopulla, lopetettiin kaikissa paitsi kolmessa keskuksessa maailmanlaajuisesti. Autoimmuunisairauksissa käytettiin tavallisimmin steroideja, joita annosteltiin yleensä ajan myötä yhä suurempina annoksina, ja vakavia tapauksia hoidettiin joskus atsatiopriinilla, syklofosfamidilla tai metotreksaatilla.
Immunosuppressiivisen hoidon nykyinen tai kolmas vaihe on immunofarmakologia, jolle on ominaista immunokompetenttien solujen määriteltyjen osapopulaatioiden selektiivinen säätely. Tässä vaiheessa käsitellään uusia reittejä ja pyritään kehittämään aineita tai menetelmiä, joilla on valikoiva vaikutus immunologisen reaktiivisuuden hankkimiseen, immunogeenisten ärsykkeiden tunnistamiseen reseptoripitoisten solujen toimesta, lymfosyyttien erilaistumisen ja kypsymisen induktioon, soluvuorovaikutuksiin ja efektoritoimintojen muokkaamiseen. Siklosporiini (WHO)/syklosporiini (US Adopted Name Council)/syklosporiini (British Approved Name) osoittautui ensimmäiseksi lääkkeeksi, joka täytti jossain määrin nämä vaatimukset ja jolla on osoittautunut olevan pysyvää kliinistä arvoa. Tässä yhteydessä on kuitenkin mainittava muitakin lupaavia ja omaperäisiä yrityksiä, kuten uusi tekniikka, joka perustuu monoklonaalisiin vasta-aineisiin, jotka on suunnattu lymfosyyttien osajoukkoihin ja niiden tuotteisiin, sekä muihin sytokiineihin.
Immunosuppression viimeinen vaihe on antigeenispesifisen masennuksen indusoiminen allotransplanttireaktiivisuudelle. Klassinen elinsiirtotoleranssi on saatu aikaan kehittyvässä immuunijärjestelmässä, mutta sitä on hyvin vaikea saavuttaa täysin kehittyneessä immuunijärjestelmässä. Useita kokeellisia lähestymistapoja on käytetty enemmän tai vähemmän menestyksekkäästi erilaisissa malleissa, mutta niiden käytännöllisyys kliinisiin tarkoituksiin näyttää olevan vielä todistamatta.
Retrospektiivisesti 1980-lukua voidaan pitää siklosporiinien aikakautena. Vaikka tämä uusi immunosuppressiolääke on saanut aikaan merkittävää kehitystä elinsiirroissa, autoimmuniteetissa ja perusimmunologiassa, se ei suinkaan ole ainoa tekijä, joka on vastuussa lukuisista edistysaskelista, joita näillä aloilla on viime aikoina saavutettu. Vaikka kokeellisessa immunologiassa on tapahtunut hämmästyttävää edistystä immuunivastetta ohjaavien mekanismien ymmärtämisessä ja siitä johtuvassa oppimisessa, miten ei-toivottu immuunireaktio voidaan ohittaa, näyttää silti siltä, että kliininen immunosuppressio perustuu vielä tämän vuosikymmenen ajan kemoterapeuttiseen strategiaan, jossa käytetään hienovaraista yhdistelmää valikoivampia ja paremmin siedettyjä immunofarmakologisesti tehokkaita lääkkeitä. Jos se ei ole vielä ilmeistä, vallankumous on aina mahdollinen.