La lipasa sensible a las hormonas (HSL) es una enzima de especificidad relativamente amplia, que tiene la capacidad de hidrolizar tri-, di- y mono-acilgliceroles, así como ésteres de colesterol y pequeños sustratos solubles en agua. Esta amplia especificidad permite a la HSL realizar una variedad de funciones en varios tejidos. Una característica clave de la HSL es su capacidad de activarse a través de la fosforilación por la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico. Además, es fosforilada en un segundo sitio por varias quinasas, especialmente la proteína quinasa activada por AMP. La fosforilación de este sitio aparentemente desempeña un papel en la insensibilidad de la enzima a las hormonas, ya que la fosforilación previa en el sitio 2 impide la fosforilación y la activación en el sitio 1 por la proteína cinasa dependiente de AMP cíclico. La investigación de las proteínas fosfatasas responsables de la desfosforilación de estos sitios ha indicado que la fosfatasa 2A juega un papel predominante, pero también que la proteína fosfatasa 2C es una fosfatasa significativa dirigida contra ambos sitios de fosforilación. Las pruebas indican que la HSL tiene al menos tres dominios funcionales que contienen (a) los sitios de fosforilación que controlan la actividad, (b) el sitio activo responsable de la actividad catalítica y (c) un sitio de unión a lípidos responsable de anclar la lipasa en la interfaz agua-lípido. Mediante estudios proteolíticos limitados hemos descubierto que es posible escindir la HSL en varios fragmentos, incluido un dominio estable de M(r) de aproximadamente 17,6 kDa que contiene el residuo de serina del sitio activo. La digestión en condiciones similares también genera un dominio estable de M(r) de aproximadamente 11,5 kDa que contiene ambos sitios de fosforilación. Además, en condiciones adecuadas es posible digerir la HSL y retener la actividad frente a sustratos hidrosolubles, pero con la pérdida concomitante de actividad frente al triacilglicerol, lo que implica que durante este procedimiento se pierde un dominio de unión a lípidos. La HSL es responsable de la actividad de la colesterol esterasa neutra en los macrófagos y puede desempeñar un papel en la acumulación de ésteres de colesterol que se produce durante el desarrollo de las células espumosas. La actividad de la HSL se reduce en las células espumosas de los macrófagos, al menos en parte debido a la mayor actividad de una proteína citosólica inhibidora de la HSL. Un hallazgo inexplicable durante muchos años ha sido que, aunque la lipólisis puede ser estimulada entre 50 y 100 veces en los adipocitos por las hormonas lipolíticas, la HSL aparentemente sólo puede ser activada 2-3 veces a través de la fosforilación in vitro por la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico. Una posibilidad para explicar esta discrepancia es que falte una proteína de anclaje adicional en el sistema in vitro y ahora se están acumulando pruebas indirectas de dicha proteína.