GRN-bezogene frontotemporale Lobärdegeneration
Mehr als 65 Mutationen im GRN-Gen wurden bei Menschen mit GRN-bezogener frontotemporaler Lobärdegeneration festgestellt. Bei dieser Erkrankung handelt es sich um eine fortschreitende Hirnstörung, die Verhalten, Sprache und Bewegung beeinträchtigen kann. Die Symptome dieser Erkrankung machen sich in der Regel in den Fünfzigern oder Sechzigern bemerkbar.
Die häufigste GRN-Genmutation, die als Arg493Ter oder R493* geschrieben wird, erzeugt ein vorzeitiges Stoppsignal in den Anweisungen für die Herstellung von Progranulin. Die meisten Mutationen, die eine GRN-bedingte frontotemporale Lobärdegeneration verursachen, verhindern, dass aus einer Kopie des GRN-Gens in jeder Zelle ein Protein gebildet wird. Infolge dieser genetischen Veränderungen bilden die Zellen nur die Hälfte der üblichen Menge an Progranulin. In seltenen Fällen haben die Betroffenen Mutationen in beiden Kopien ihres GRN-Gens. Jede dieser Mutationen ermöglicht die Produktion eines Teils des funktionellen Proteins, und gemessen beträgt die Gesamtmenge des produzierten Progranulins etwa die Hälfte der üblichen Menge.
Es ist unklar, wie ein Mangel an Progranulin zu den Merkmalen der GRN-bezogenen frontotemporalen lobären Degeneration führt. Studien haben jedoch gezeigt, dass die Erkrankung durch die Ansammlung eines Proteins namens TAR DNA-binding Protein 43 (TDP-43) in bestimmten Gehirnzellen gekennzeichnet ist. Das TDP-43-Protein bildet Klumpen (Aggregate), die die Zellfunktionen beeinträchtigen und schließlich zum Zelltod führen können. Die Forscher arbeiten daran, herauszufinden, wie Mutationen im GRN-Gen und der daraus resultierende Verlust von Progranulin mit der Anhäufung von TDP-43 im Gehirn zusammenhängen.
Die Merkmale der GRN-bedingten frontotemporalen Lobärdegeneration resultieren aus dem allmählichen Verlust von Neuronen in Regionen nahe der Vorderseite des Gehirns, den so genannten Frontal- und Temporallappen. Die Frontallappen sind am Denken, Planen, Beurteilen und Lösen von Problemen beteiligt, während die Temporallappen bei der Verarbeitung von Hören, Sprache, Gedächtnis und Emotionen helfen. Das Absterben von Neuronen in diesen Bereichen führt zu Problemen bei vielen wichtigen Gehirnfunktionen. Es ist jedoch unklar, warum der Verlust von Neuronen im Frontal- und Temporallappen häufiger auftritt als in anderen Hirnregionen bei Menschen mit GRN-bedingter frontotemporaler Lobärdegeneration.
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