A fluralaner egy erős atka- és rovarölő szer az izoxazolin gyógyszercsoportból. A Bravecto® egyetlen, kutyáknak szájon át beadott adagja legalább tizenkét hétig tartó bolha- és kullancsirtást biztosít . A hatóanyagnak ez a hosszan tartó aktivitása a farmakokinetikai tulajdonságaival magyarázható. Egyszeri orális adagot követően könnyen felszívódik, és egy napon belül eléri a Cmax értéket, hosszú felezési időt, hosszú átlagos tartózkodási időt, viszonylag nagy látszólagos megoszlási térfogatot és alacsony clearance-t mutat enterohepatikus re-cirkulációval .

A fluralaner gátolja az ízeltlábúak glutamát-függő kloridcsatornáit (GluCls) és GABA-függő kloridcsatornáit (GABACls) , amelyek szerkezetileg az úgynevezett Cys-loop receptorok osztályába tartoznak . Az ízeltlábúak Cys-hurok receptorait számos különböző parazitaellenes gyógyszer, köztük a fipronil, az ivermektin és a fluralaner célpontja. A házilégyfej- és patkányagymembránokon, valamint a rekombinánsan expresszált egyedi receptorokon végzett egyedi kísérletek arra utalnak, hogy a fluralanernek az ízeltlábú receptorokhoz képest jelentősen alacsonyabb a kötődési affinitása a gerinces receptorokhoz . Mindazonáltal nem zárható ki, hogy a fluralaner in vivo is kölcsönhatásba lép a gerincesek valamelyik Cys-hurok receptorával, amelyek nagymértékben vagy akár kizárólag a központi idegrendszerben fejeződnek ki . A fluralaner molekuláris farmakológiája alapján meg kell vitatni, hogy a Kooikerhondje kutyánál jelen esetben megfigyelt neurológiai diszfunkció a receptorok egyikének blokkolásából eredhet-e, ami megmagyarázná az általános ataxia, a myoclonikus rángások, a fej és a test remegése, az izomrángások és az orális diszfágia előfordulását. Megjegyzendő, hogy a neurológiai diszfunkció kezdetét pontosan a fluralaner kutyákban várható Cmax értékének időpontjában jelentették .

Mivel azonban a fluralaner általában jó biztonsági profillal rendelkezik, és neurológiai mellékhatások csak nagyon ritka esetekben fordulnak elő, a gyógyszer agyi koncentrációját növelő vagy a CNS Cys-hurok receptorainak érzékenységét növelő egyéni tényezők jöhetnek számításba. Jelenleg azonban csak kevés olyan tényező ismert, amely befolyásolja a fluralaner farmakokinetikai profilját és agyi penetrációját. Az egyik ilyen tényező a multidrog-rezisztencia (MDR1) gyógyszer-exflux hordozó hibája a vér-agy gáton (közismert nevén MDR1 nt230(del4)), amely gyakran előfordul a collie, ausztrál juhászkutya, shetlandi juhászkutya, hosszúszőrű whippet, fehér svájci juhászkutya és néhány más fajta esetében , ami a gyógyszer agyba való fokozott penetrációjához vezet. Ez neurológiai toxicitást okozhat az MDR1 mutáns kutyáknál, még standard adagolás mellett is, ahogyan ez jól ismert az olyan gyógyszerek esetében, mint az ivermektin . Nemrégiben a fluralaner jelentősen megnövekedett agyi penetrációját mutatták ki egy mdr1 mutáns egérmodellben, ami arra utal, hogy az MDR1 által közvetített gyógyszer-kiáramlás normális esetben megakadályozza a fluralaner bejutását az agyba . Bár ez a fajta feltehetően nem hordozza ezt a génmutációt, a Kooikerhondje kutya MDR1 genotipizálását elvégezték, és MDR1 intakt MDR1+/+ genotípust mutatott ki, ami kizárja a fluralaner MDR1 nt230(del4) mutáció miatti fokozott agyi penetrációját a jelen esetben. Mindazonáltal nem zárható ki más mutációk előfordulása az MDR1 génben vagy a kapcsolódó gyógyszer efflux hordozóban a vér-agy gáton. Továbbá a kutyának a Bravecto®-kezelést megelőzően egy hónappal milbemicin-oxim plusz praziquantelrel történő premedikációja növelhette a fluralaner agyi penetrációját, pl. az MDR1 által közvetített fluralaner-kiáramlás premedikáció általi gátlása révén, gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatáson keresztül. A fluralaner azonban biztonságosnak bizonyult a milbemicin-oxim + praziquantel együttes alkalmazása esetén .

Ezeken túlmenően különböző egyedi tényezők kombinációja befolyásolhatta a fluralaner biológiai hozzáférhetőségét, farmakokinetikáját és agyi penetrációját a Kooikerhondje kutyában, és így okozhatta a neurológiai diszfunkciót. Ezek közé tartozhat a gyomor-bélrendszeri pH, a gyomorürülés ideje, a bélátjárás időtartama, a plazmafehérje-kötődés, valamint az állat életkora és neme közötti egyéni variabilitás. Ezenkívül a testfelépítés fajtával kapcsolatos különbségei is szerepet játszhatnak a gyógyszerek biztonságossági határértékében . A fluralanerrel végzett sarkalatos hatékonysági vizsgálatokba azonban különböző kutyafajtákat és korcsokat vontak be, és nem észleltek nyilvánvaló különbségeket a gyógyszer biztonságosságában a fajták között.

A fluralaner farmakokinetikáját befolyásoló másik tényező lehet a kutya prandiális állapota a gyógyszer alkalmazásának időpontjában, mivel jól ismert, hogy a takarmányozás befolyásolja a gyomor-bélrendszer fiziológiáját, és ezáltal befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását és biológiai hozzáférhetőségét . A fluralaner farmakokinetikájára az egyidejű etetés hatását vizsgáló tanulmány kimutatta, hogy nem volt drámai különbség az éheztetett és az etetett kutyák között, de a táplálék jelentősen növelte a fluralaner biológiai hasznosulását a Bravecto® rágótablettából . Mivel a gyártó ajánlása szerint a Bravecto®-t etetéskor vagy etetés körül kell beadni, ahogyan azt a Kooikerhondje kutyánál is tették, feltételezhető, hogy az etetés kisebb szerepet játszott a jelen esetben.

Megjegyzendő, hogy a neurológiai tünetek a Kooikerhondje kutyánál átmeneti jellegűek voltak és kezelés nélkül megszűntek. Ez azzal magyarázható, hogy a fluralaner plazma Tmax értéke körül megnövekedett a gyógyszer szintje az agyban, amelyet a beagle kutyáknál átlagosan egy napon belül elértek a Bravecto® beadása után. Ebben az esetben a kutya állapotának javulása és a neurológiai diszfunkció eltűnése egyszerűen a gyógyszer eliminációjával és az agyban lévő releváns gyógyszerkoncentráció csökkenésével magyarázható. Ezért a jelen esetben nem volt szükség különleges kezelésre, és nem is ajánlható, amíg a kutyáknál megfigyelt neurológiai toxicitás jelei mögött meghúzódó molekuláris mechanizmusokat jobban meg nem értjük. A Cys-loop receptorok blokkolásának feltételezett mechanizmusa alapján a GABAA receptor agonisták, mint például a benzodiazepin gyógyszerek vagy a propofol egy kezelési lehetőség lehet , de ezzel kapcsolatban eddig egyáltalán nincs klinikai tapasztalat. Ezen túlmenően az intravénás lipidemulzió (ILE) adása is hasznos lehet. Ezt a kezelést korábban lipofil gyógyszerek, például kutyáknál az ivermektin mérgezése esetén alkalmazták. A fluralaner enterohepatikus re-cirkulációjának megakadályozása érdekében az aktív szén alkalmazása szintén hasznos lehet. Összességében a neurológiai mellékhatások súlyosságától és a beteg általános egészségi állapotától függően tüneti kezelés és szupportív ellátás javasolt, ahogyan azt jelen esetben is végezték.