Le fluralaner est un acaricide et un insecticide puissant de la classe des isoxazolines. Une dose unique de Bravecto® administrée par voie orale aux chiens permet de lutter contre les puces et les tiques pendant au moins douze semaines . Cette activité prolongée du composé actif peut s’expliquer par ses propriétés pharmacocinétiques. Il est facilement absorbé après l’administration orale d’une dose unique, atteignant la Cmax en un jour, présente une longue demi-vie, un long temps de résidence moyen, un volume apparent de distribution relativement élevé et une faible clairance avec une recirculation entéro-hépatique .
Le fluralaner inhibe les canaux chlorure dépendant du glutamate (GluCls) et les canaux chlorure dépendant du GABA (GABACls) des arthropodes, qui appartiennent structurellement à la classe des récepteurs dits Cys-loop . Les récepteurs Cys-loop des arthropodes sont ciblés par de nombreux médicaments antiparasitaires, notamment le fipronil, l’ivermectine et le fluralaner . Des expériences isolées sur des membranes de tête de mouche et de cerveau de rat ainsi que sur des récepteurs individuels exprimés par recombinaison indiquent que l’affinité de liaison du fluralaner aux récepteurs des vertébrés est nettement inférieure à celle des récepteurs des arthropodes. Néanmoins, il ne peut être exclu que le fluralaner interagisse également avec l’un des récepteurs à boucle Cys des vertébrés in vivo, qui sont fortement, voire exclusivement, exprimés dans le système nerveux central. Sur la base de la pharmacologie moléculaire du fluralaner, il convient de se demander si le dysfonctionnement neurologique observé chez le chien Kooikerhondje dans le cas présent peut résulter du blocage de l’un de ces récepteurs, ce qui expliquerait l’apparition d’une ataxie généralisée, de secousses myocloniques, de tremblements de la tête et du corps, de contractions musculaires et d’une dysphagie orale. Il est à noter que le début du dysfonctionnement neurologique a été rapporté exactement au moment de la Cmax attendue du fluralaner chez le chien .
Cependant, comme le fluralaner a un profil de sécurité généralement bon et que les effets indésirables neurologiques ne se produisent que dans de très rares cas, des facteurs individuels augmentant la concentration du médicament dans le cerveau ou augmentant la susceptibilité des récepteurs en boucle Cys du SNC peuvent entrer en ligne de compte. Cependant, on ne connaît actuellement que peu de facteurs qui affectent le profil pharmacocinétique et la pénétration cérébrale du fluralaner. L’un d’entre eux est un défaut du transporteur d’efflux de médicaments MDR1 (multidrug resistance) au niveau de la barrière hémato-encéphalique (communément appelé MDR1 nt230(del4)), fréquemment présent chez le colley, le berger australien, le berger des Shetland, le whippet à poil long, le berger blanc suisse et certaines autres races, qui entraîne une pénétration accrue du médicament dans le cerveau. Cela peut provoquer une toxicité neurologique chez les chiens mutants MDR1, même à une dose standard, comme c’est le cas pour des médicaments tels que l’ivermectine. Très récemment, une augmentation significative de la pénétration cérébrale du fluralaner a été mise en évidence dans un modèle de souris mutante MDR1, ce qui indique que l’efflux médicamenteux médié par MDR1 empêche normalement la pénétration du fluralaner dans le cerveau. Bien que cette race ne soit pas soupçonnée d’être porteuse de cette mutation génétique, un génotypage MDR1 du chien Kooikerhondje a été réalisé et a révélé un génotype MDR1 intact MDR1+/+, excluant une pénétration cérébrale accrue du fluralaner due à la mutation MDR1 nt230(del4) dans le cas présent. Néanmoins, la présence d’autres mutations du gène MDR1 ou d’un transporteur d’efflux de médicaments apparenté au niveau de la barrière hémato-encéphalique ne peut être exclue. En outre, la prémédication du chien avec de la milbémycine oxime plus praziquantel un mois avant le traitement par Bravecto® peut avoir augmenté la pénétration cérébrale du fluralaner, par exemple en inhibant l’efflux de fluralaner médié par MDR1 par la prémédication via une interaction médicamenteuse. Cependant, le fluralaner s’est avéré sûr lorsqu’il a été administré en même temps que la milbémycine oxime + praziquantel .
En outre, une combinaison de différents facteurs individuels pourrait avoir affecté la biodisponibilité, la pharmacocinétique et la pénétration cérébrale du fluralaner chez le chien Kooikerhondje et pourrait donc avoir provoqué le dysfonctionnement neurologique. Il peut s’agir de la variabilité interindividuelle du pH gastro-intestinal, du temps de vidange gastrique, de la durée du transit intestinal, de la liaison aux protéines plasmatiques ainsi que de l’âge et du sexe de l’animal. En outre, les différences de constitution corporelle liées à la race pourraient jouer un rôle dans la marge de sécurité des médicaments. Cependant, dans les études pivots sur l’efficacité du fluralaner , diverses races de chiens et des bâtards ont été inclus et aucune différence évidente dans la sécurité du médicament entre les races n’a été notée.
Un autre facteur influençant la pharmacocinétique du fluralaner pourrait être l’état prandial du chien au moment de l’application du médicament, car il est bien connu que l’alimentation affecte la physiologie gastro-intestinale et peut donc affecter l’absorption et la biodisponibilité du médicament . Une étude portant sur l’influence de l’alimentation simultanée sur la pharmacocinétique du fluralaner a révélé qu’il n’y avait pas de différences spectaculaires entre les chiens à jeun et les chiens nourris, mais que la nourriture augmentait de manière significative la biodisponibilité du fluralaner contenu dans les comprimés à mâcher Bravecto®. Comme la recommandation du fabricant est d’administrer Bravecto® pendant ou autour de l’alimentation, comme cela a été fait chez le chien de Kooikerhondje, il est suggéré que l’alimentation joue un rôle mineur dans le cas présent.
À noter que les signes neurologiques étaient transitoires et se sont résolus sans aucun traitement chez le chien de Kooikerhondje. Cela pourrait s’expliquer par l’augmentation des taux de médicament dans le cerveau autour du Tmax plasmatique du fluralaner, atteint en un jour en moyenne chez les chiens beagle après administration de Bravecto®. Dans ce cas, l’amélioration de l’état du chien et la disparition du dysfonctionnement neurologique pourraient simplement s’expliquer par l’élimination du médicament et la diminution de sa concentration dans le cerveau. Par conséquent, dans le cas présent, aucun traitement particulier n’a été nécessaire et ne peut être recommandé tant que les mécanismes moléculaires à l’origine des signes de toxicité neurologique observés chez le chien ne seront pas mieux compris. Sur la base du mécanisme supposé de blocage des récepteurs Cys-loop, les agonistes des récepteurs GABAA tels que les benzodiazépines ou le propofol pourraient être une option de traitement, mais jusqu’à présent, il n’existe aucune expérience clinique à ce sujet. En outre, l’administration d’une émulsion lipidique intraveineuse (ILE) pourrait être utile. Ce traitement a déjà été administré dans des cas d’intoxication par des médicaments lipophiles, comme l’ivermectine chez le chien. Afin d’empêcher la recirculation entéro-hépatique du fluralaner, l’administration de charbon actif pourrait également être utile. Dans l’ensemble, en fonction de la gravité des effets indésirables neurologiques et de l’état de santé général du patient, un traitement symptomatique et des soins de soutien sont recommandés, comme cela a été fait dans le cas présent.