Fluralaner is een krachtig acaricide en insecticide uit de klasse van de isoxazoline-geneesmiddelen. Een enkele dosis Bravecto® oraal toegediend aan honden biedt ten minste twaalf weken vlooien- en tekenbestrijding. Deze langdurige activiteit van de werkzame stof kan worden verklaard door zijn farmacokinetische eigenschappen. Het wordt gemakkelijk geabsorbeerd na orale toediening van een eenmalige dosis en bereikt de Cmax binnen een dag, vertoont een lang halfwaardetijd, een lange gemiddelde verblijftijd, een relatief hoog schijnbaar distributievolume en een lage klaring met enterohepatische re-circulatie.

Fluralaner remt glutamaat-geactiveerde chloridekanalen (GluCls) en GABA-geactiveerde chloridekanalen (GABACls) van geleedpotigen, die structureel behoren tot de klasse van de zogenaamde Cys-loop receptoren. Cys-loop receptoren van geleedpotigen zijn het doelwit van veel verschillende antiparasitaire geneesmiddelen, waaronder fipronil, ivermectine, en fluralaner . Enkelvoudige experimenten op de membranen van de kop van een huisvlieg en de hersenen van een rat alsook op recombinant tot expressie gebrachte individuele receptoren wijzen op een significant lagere bindingsaffiniteit van fluralaner aan gewervelde receptoren in vergelijking met receptoren van geleedpotigen . Niettemin kan niet worden uitgesloten dat fluralaner ook in vivo interageert met een van de vertebrate Cys-loop receptoren, die in hoge mate of zelfs uitsluitend tot expressie komen in het centrale zenuwstelsel . Op basis van de moleculaire farmacologie van fluralaner moet worden besproken of de neurologische disfunctie die in het onderhavige geval bij het hondje van Kooikerhondje werd gezien, het gevolg kan zijn van blokkering van een van deze receptoren, hetgeen het optreden zou verklaren van gegeneraliseerde ataxie, myoclonische schokken, tremor van hoofd en lichaam, spiertrekkingen en monddysfagie. Van belang is dat het begin van de neurologische disfunctie precies werd gemeld op het moment van de verwachte Cmax van fluralaner bij honden .

Hoewel, aangezien fluralaner een algemeen goed veiligheidsprofiel heeft en neurologische bijwerkingen slechts in zeer zeldzame gevallen voorkomen, kunnen individuele factoren die de geneesmiddelconcentratie in de hersenen verhogen of die de gevoeligheid van CNS Cys-loop receptoren verhogen, in aanmerking komen. Momenteel zijn echter slechts weinig factoren bekend die het farmacokinetische profiel en de hersenpenetratie van fluralaner beïnvloeden. Een daarvan is een defect van de multidrug resistentie (MDR1) drug efflux carrier aan de bloed-hersenbarrière (algemeen aangeduid als MDR1 nt230(del4)), die vaak voorkomt bij Collie, Australian Shepherd, Shetland Sheepdog, Langharige Whippet, Witte Zwitserse Herder en enkele andere rassen , hetgeen leidt tot een verhoogde penetratie van het geneesmiddel in de hersenen. Dit kan leiden tot neurologische toxiciteit bij MDR1 gemuteerde honden, zelfs bij standaard doseringen, zoals bekend is voor geneesmiddelen zoals ivermectine. Zeer recent werd een significant verhoogde hersenpenetratie van fluralaner aangetoond in een mdr1-mutant muismodel, wat erop wijst dat MDR1-gemedieerde drug efflux normaal voorkomt dat fluralaner de hersenen binnendringt. Hoewel dit ras niet wordt verdacht drager te zijn van deze genmutatie, werd MDR1 genotypering van het kooikerhondje uitgevoerd en onthulde een MDR1 intact MDR1+/+ genotype, waardoor verhoogde hersenpenetratie van fluralaner als gevolg van MDR1 nt230(del4) mutatie in het onderhavige geval wordt uitgesloten. Desalniettemin kan het voorkomen van andere mutaties in het MDR1-gen of verwante drug efflux carriers bij de bloed-hersenbarrière niet worden uitgesloten. Bovendien kan de premedicatie van de hond met milbemycine oxime plus praziquantel één maand voor de behandeling met Bravecto® de hersenpenetratie van fluralaner hebben verhoogd, bv. door remming van MDR1-gemedieerde fluralaner efflux door de premedicatie via geneesmiddel-geneesmiddel interactie. Fluralaner bleek echter veilig te zijn wanneer het gelijktijdig werd toegediend met milbemycine oxime + praziquantel.

Daarnaast kan een combinatie van verschillende individuele factoren de biologische beschikbaarheid, farmacokinetiek en hersenpenetratie van fluralaner in het kooikerhondje hebben beïnvloed en zo de neurologische disfunctie hebben uitgelokt. Hierbij kan gedacht worden aan inter-individuele variabiliteit in gastro-intestinale pH, tijd van maaglediging, duur van de intestinale transit, plasma-eiwitbinding alsmede leeftijd en geslacht van het dier. Bovendien zouden rasgebonden verschillen in lichaamsbouw een rol kunnen spelen voor de veiligheidsmarge van geneesmiddelen. Echter, in cruciale effectiviteitsstudies van fluralaner werden verschillende hondenrassen en bastaards geïncludeerd en er werden geen duidelijke verschillen in veiligheid van het geneesmiddel tussen de rassen waargenomen.

Een andere factor die de farmacokinetiek van fluralaner beïnvloedt, zou de prandiale toestand van de hond kunnen zijn op het moment van toediening van het geneesmiddel, aangezien het bekend is dat voeding de gastro-intestinale fysiologie beïnvloedt en daardoor de absorptie en biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel kan beïnvloeden. Een onderzoek naar de invloed van gelijktijdige voeding op de farmacokinetiek van fluralaner toonde aan dat er geen dramatische verschillen waren tussen nuchtere en gevoede honden, maar dat voeding de biologische beschikbaarheid van fluralaner uit de Bravecto® kauwtabletten aanzienlijk verhoogde. Aangezien de aanbeveling van de fabrikant is om Bravecto® toe te dienen bij of rond het voeden, zoals het werd uitgevoerd in het Kooikerhondje, wordt gesuggereerd dat voeding een kleine rol speelt in het onderhavige geval.

Opgemerkt moet worden dat de neurologische verschijnselen van voorbijgaande aard waren en oplosten zonder enige behandeling in het Kooikerhondje. Dit zou verklaard kunnen worden door verhoogde geneesmiddelgehalten in de hersenen rond de fluralaner plasma Tmax, die gemiddeld binnen één dag bereikt wordt bij beagle honden na toediening van Bravecto® . In dit geval zou de verbetering van de toestand van de hond en het verdwijnen van de neurologische disfunctie eenvoudigweg verklaard kunnen worden door de eliminatie van het geneesmiddel en de daling van de relevante geneesmiddelconcentratie in de hersenen. Daarom was in dit geval geen bijzondere behandeling nodig en kan deze niet worden aanbevolen totdat de moleculaire mechanismen achter de waargenomen tekenen van neurologische toxiciteit bij de hond beter worden begrepen. Op basis van het veronderstelde mechanisme van blokkering van de Cys-loop receptoren zouden GABAA-receptor agonisten zoals benzodiazepinen of propofol een behandelingsmogelijkheid kunnen zijn, maar tot op heden is daar nog geen klinische ervaring mee opgedaan. Verder zou toediening van een intraveneuze lipide-emulsie (ILE) nuttig kunnen zijn. Deze behandeling is eerder toegepast bij intoxicaties met lipofiele geneesmiddelen, zoals ivermectine bij de hond. Om enterohepatische re-circulatie van fluralaner te voorkomen, kan toediening van actieve kool ook nuttig zijn. In het algemeen, afhankelijk van de ernst van de neurologische bijwerkingen en de algemene gezondheidstoestand van de patiënt, worden symptomatische behandeling en ondersteunende zorg aanbevolen, zoals het in het onderhavige geval werd uitgevoerd.