Fluralaner is the potent acaricide and insecticide class from isoxazoline drug class. ブラベクト®」を1回経口投与することにより、少なくとも12週間にわたりノミ・マダニを駆除することができます。 このように活性化合物の活性が長く持続するのは、その薬物動態学的特性によるものと考えられる。 フルラネールは、単回経口投与で容易に吸収され、1日以内にCmaxに達し、長い半減期、長い平均滞留時間、比較的高い見かけの分布容積、腸肝再循環による低いクリアランスを示す。 節足動物の Cys-loop 受容体は、fipronil、ivermectin、fluralaner などの多くの異なる抗寄生虫薬によって標的とされている。 イエバエ頭部およびラット脳膜、そしてリコンビナントで発現させた個々の受容体に対する単一実験から、フルラナーの脊椎動物受容体への結合親和性は節足動物受容体と比較して著しく低いことが指摘されています . しかしながら、フルラナーは中枢神経系に高度に、あるいは独占的に発現している脊椎動物のCys-loop受容体の1つとも生体内で相互作用している可能性は否定できない。 フルラナーの分子薬理学に基づき、本症例でKooikerhondje犬に見られた神経機能障害が、これらの受容体のいずれかの遮断に起因するものかどうかを検討する必要があり、それによって全身の運動失調、ミオクロニック・ジャーク、頭や体の震え、筋痙攣、口腔内の嚥下障害が発生したことが説明されます。 また、神経機能障害の発現は、犬におけるフルラネールのCmaxが予想される時期であったことが報告されている

ただし、フルラネールの安全性プロファイルは概ね良好で、神経系の有害事象はごく稀にしか発生しないことから、脳内薬物濃度の上昇や中枢神経系Cysループ受容体の感受性を高める個々の要因が考慮される可能性がある。 しかし、現在のところ、フルラナーの薬物動態プロファイルや脳内移行性に影響を与える因子はわずかしか知られていません。 その一つは、コリー、オーストラリアン・シェパード、シェットランド・シープドッグ、ロングヘア・ウィペット、ホワイト・スイス・シェパードやその他の品種に頻繁に見られる、血液脳関門における多剤耐性（MDR1）薬剤排出担体の欠損（一般的にはMDR1 nt230（del4））であり、これにより脳への薬剤透過が増加する。 このことは、イベルメクチンなどの薬物でよく知られているように、MDR1変異犬では標準的な投与量であっても神経毒性を引き起こす可能性がある。 ごく最近、MDR1変異マウスモデルにおいて、フルラナーの脳内移行が著しく増加することが示されましたが、これはMDR1を介した薬物排出が、フルラナーの脳内移行を正常に阻害していることを示しています。 本犬種は本遺伝子変異を有している可能性はないが、Kooikerhondje犬のMDR1遺伝子型を調べたところ、MDR1 intact MDR1+/+ genotypeであり、本症例のMDR1 nt230(del4) 変異によるフルラナーの脳内侵入の増加は否定された。 しかし，血液脳関門におけるMDR1遺伝子や薬物排出担体に関する他の変異が存在する可能性も否定できない． また、Bravecto®投与1カ月前にミルベマイシンオキシム＋プラジカンテルによる前投薬が行われていることから、前投薬によりMDR1を介したフルラナーの排出が阻害され、薬物間相互作用により脳内移行性が高まった可能性も考えられます。 また、Kooikerhondje犬におけるフルラナーのバイオアベイラビリティ、薬物動態、脳内移行性は、様々な個体差が影響し、神経機能障害を誘発した可能性があります。 その要因としては、消化管pH、胃排出時間、腸管通過時間、血漿蛋白結合率、動物の年齢や性別などの個体間変動が考えられる。 さらに、品種に関連した体質の違いが、薬剤の安全性のマージンに関与している可能性があります。

フルラナーの薬物動態に影響を与えるもう一つの要因は、薬物適用時の犬の食餌状態であると考えられます。 フルラナーの薬物動態に及ぼす摂食の影響を検討した結果、空腹時と摂食時の間に劇的な差は認められませんでしたが、ブラベクト®チュアブル錠からのフルラナーのバイオアベイラビリティは摂食により有意に増加することが明らかになりました。 また、Bravecto®の投与は、Kooikerhondjeの症例と同様、給餌時あるいはその前後に行うことが推奨されていることから、本症例における給餌の関与は少ないと考えられる。 これは，ビーグル犬においてブラベクト®投与後，平均1日で到達するフルラナー血漿中Tmax付近で脳内薬物濃度が上昇したためと考えられる。 この場合、病状が改善し、神経機能障害が消失したのは、単に薬物の排泄と脳内濃度の低下で説明できるかもしれません。 したがって、今回の症例では、特に治療の必要はなく、犬で観察される神経毒性の兆候の分子機構がよりよく理解されるまでは、推奨することはできない。 Cys-loop受容体を遮断するというメカニズムから、ベンゾジアゼピン系薬剤やプロポフォールなどのGABAA受容体作動薬が治療の選択肢になる可能性はあるが、現時点ではそのような臨床経験は全くない。 さらに、脂質エマルジョン（ILE）の静脈内投与が有効かもしれません。 この治療法は、犬のイベルメクチンなど、親油性薬物による中毒の場合に以前から行われていたものである。 また、フルラネールの肝内再循環を防ぐために活性炭の投与も有効であろう。 以上より，神経系有害事象の程度や患者の健康状態に応じて，本症例のような対症療法や支持療法が推奨される。