Identification

Nimi Ivacaftor Accession Number DB08820 Kuvaus

Ivacaftor (tunnetaan myös nimellä Kalydeco tai VX-770) on lääke, jota käytetään kystisen fibroosin (CF) hoitoon. Sitä valmistaa ja jakelee Vertex Pharmaceuticals. Food and Drug Administration hyväksyi sen 31. tammikuuta 201213 ja Health Canada loppuvuodesta 2012.15 Ivacaftoria annetaan monoterapiana ja myös yhdistelmänä muiden lääkkeiden kanssa CF:n hoidossa.14,18,16

Kystinen fibroosi on autosomaalinen resessiivinen sairaus, joka johtuu jostakin useista eri mutaatioista kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätelijäproteiinin (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, CFTR) geenissä, joka on ionikanava, joka osallistuu kloridi- ja natriumionien kuljettamiseen solukalvojen läpi. CFTR on aktiivinen elinten, kuten keuhkojen, haiman, maksan, ruoansulatuskanavan ja sukuelinten epiteelisoluissa. CFTR-geenin muutokset johtavat proteiinin muuttuneeseen tuotantoon, vääränlaiseen taittumiseen tai toimintaan ja siten epänormaaliin nesteen ja ionien kuljetukseen solukalvojen läpi.5,6 Tämän seurauksena CF-potilaat tuottavat paksua, tahmeaa limaa, joka tukkii niiden elinten kanavat, joissa sitä tuotetaan, jolloin potilaat ovat alttiimpia komplikaatioille, kuten infektioille, keuhkovaurioille, haiman vajaatoiminnalle ja aliravitsemukselle.8.

Ennen ivakaftorin kehittämistä CF:n hoitoon kuului ensisijaisesti infektioiden hallintaan, ravitsemukselliseen tukeen, liman poistoon ja oireiden hallintaan tähtääviä hoitoja eikä niinkään taustalla olevan tautiprosessin tai keuhkojen toiminnan (FEV1) parantamista. Erityisesti ivakaftori oli ensimmäinen lääke, joka hyväksyttiin CF:n perimmäisten syiden (CFTR-proteiinin toiminnan poikkeavuudet) hoitoon eikä niinkään oireiden hallintaan.4

Tyyppi Pienet molekyyliryhmät Hyväksytty rakenne

Paino Keskim: 392.4907
Monoisotooppinen: 392.209992772 Kemiallinen kaava C24H28N2O3 Synonyymit

• Ivacaftor
• Ivacaftorum
• N-(2,4-di-tert-butyyli-5-hydroksifenyyli)-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksamidi

Ulkoiset tunnukset

• VX 770
• VX-770
• VX770

Farmakologia

Indikaatio

Käytettäessä monoterapiana Kalydeco-valmisteena, ivakaftori on tarkoitettu CF:n hoitoon 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille, joilla on CFTR-geenissä mutaatio, joka reagoi ivakaftorin tehosteeseen. Ivacaftor sai toukokuussa 2017 laajennetun hyväksynnän seuraaville 33 CFTR-mutaatiolle: E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, R117H, G178R, E193K, L206W, R347H, R352Q, A455E, S549N, S549R, G551D, G551S, D579G, S945L, S977F, F1052V, K1060T, A1067T, G1069R, R1070Q, R1070W, F1074L, D1152H, G1244E, S1251N, S1255P, D1270N ja G1349D.13,18

Käytettäessä yhdessä lumakaftor-lääkkeen kanssa Orkambi-valmisteena ivakaftori on tarkoitettu sellaisten vähintään 6-vuotiaiden CF-potilaiden hoitoon, joilla on osoitettu olevan CFTR-geenin F508del-mutaation homotsygootti.

Käytettynä yhdessä tetsakaftorin kanssa Symdeko-valmisteessa sitä käytetään CF:n hoitoon 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla, joilla on vähintään yksi mutaatio CFTR-geenissä, tai 12-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla, joiden F508del-mutaatio on osoitettu homotsygoottiseksi.14

Käytettynä yhdessä tetsakaftorin ja eleksakaftorin kanssa Trikafta-valmisteessa se on tarkoitettu kystisen fibroosin hoitoon 12-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille, joilla on vähintään yksi F508del-mutaatio CFTR-geenissä.17

Liitännäissairaudet

• Kystinen fibroosi (CF)

Vasta-aiheet & Blackbox-varoitukset

Farmakodynamiikka

Ivacaftorin käytön on osoitettu sekä parantavan CF-oireita että moduloivan taudin taustalla olevaa patologiaa. Tämä saavutetaan tehostamalla CFTR-proteiinin kanavan avautumistodennäköisyyttä (tai porttausta) potilailla, joilla porttausmekanismit ovat heikentyneet. Tämä on vastakohta Lumacaftorille, toiselle CF-lääkkeelle, joka toimii estämällä CFTR-proteiinin vääränlaista taittumista ja siten lisää kypsän proteiinin prosessointia ja kulkeutumista solun pinnalle.

Kliinisten tutkimusten tulokset osoittivat, että ivakaftorihoito johtaa keuhkojen toiminnan paranemiseen, keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheen todennäköisyyden vähenemiseen, hikikloridin vähenemiseen, painonnousun lisääntymiseen sekä CF-oireiden ja elämänlaadun paranemiseen.18 Yhdistettynä tetsakaftoriin on kliinisissä tutkimuksissa havaittu merkittäviä parannuksia keuhkojen toiminnassa.14 Ivacaftorin ei havaittu pidentävän QTc-väliä kliinisesti merkittävällä tavalla.18

Vaikka ivacaftoria yksinään annettuna ei ole havaittu merkittäviä parannuksia potilailla, joilla on delta-F508-mutaatio, sillä on havaittu merkittäviä parannuksia (>10 %:n lisäys FEV1:ssä lähtötilanteeseen verrattuna) keuhkojen toiminnassa seuraavien mutaatioiden osalta: E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, R117H, G178R, E193K, L206W, R347H, R352Q, A455E, S549N, S549R, G551D, G551S, D579G, S945L, S977F, F1052V, K1060T, A1067T, G1069R, R1070Q, R1070W, F1074L, D1152H, G1244E, S1251N, S1255P, D1270N ja G1349.18 FDA laajensi toukokuussa 2017 tätä luetteloa 10:stä 33:een harvinaisempien mutaatioiden huomioon ottamiseksi.13

On tärkeää huomata, että tämä lääke voi aiheuttaa maksan transaminaasien (ALT, AST) nousua. Varmista, että maksan transaminaasit arvioidaan ennen hoidon aloittamista, 3 kuukauden välein ensimmäisen vuoden aikana ja sen jälkeen vuoden välein.18

Vaikutusmekanismi

Laaja valikoima CFTR-mutaatioita korreloi kystisen fibroosin fenotyyppiin, ja niihin liittyy taudin vaikeusasteen vaihteluita. Yleisin mutaatio, joka vaikuttaa noin 70 %:lla CF-potilaista maailmanlaajuisesti, tunnetaan nimellä F508del-CFTR tai delta-F508 (ΔF508), jossa aminohapon fenyylialaniinin deleetio positiossa 508 johtaa CFTR-proteiinin heikentyneeseen tuotantoon ja aiheuttaa siten merkittävän vähenemisen solukalvoilla olevan ioninsiirtimen määrässä.7 Ivacaftorista monoterapiana ei ole ollut hyötyä potilaille, joilla on delta-F508-mutaatioita, mikä johtuu todennäköisesti siitä, että solukalvolla ei ole riittävästi proteiinia käytettävissä lääkkeen vuorovaikutukseen ja voimistumiseen.10. Seuraavaksi yleisin mutaatio, G551D, jota esiintyy 4-5 prosentilla CF-potilaista maailmanlaajuisesti, on tyypillisesti missense-mutaatio, jolloin proteiinia on riittävästi solun pinnalla, mutta kanavan avautumis- ja sulkeutumismekanismit ovat muuttuneet.9 Ivacaftor on tarkoitettu CF:n hoitoon potilailla, joilla on tämän toisen tyyppinen mutaatio, sillä se sitoutuu solukalvolla olevaan CFTR-proteiiniin ja tehostaa sen kanavan avautumiskykyä.9

Ivacaftor vaikuttaa toimimalla CFTR-proteiinin, ionikanavan, joka osallistuu kloridi- ja natriumionien kuljettamiseen kloori- ja natriumionien solukalvojen läpi keuhkoissa, haimassa ja muissa elimissä, tehostaja. CFTR-geenin muutokset johtavat proteiinin muuttuneeseen tuotantoon, vääränlaiseen taittumiseen tai toimintaan ja näin ollen epänormaaliin nesteen ja ionien kuljetukseen solukalvojen läpi 5,6. Ivacaftor parantaa CF-oireita ja taudin taustalla olevaa patologiaa tehostamalla CFTR-proteiinin kanavan avautumistodennäköisyyttä (tai porttausta) potilailla, joiden CFTR-porttausmekanismit ovat heikentyneet. Ivakaftorin välittämän CFTR-kloridikuljetuksen kokonaistaso riippuu CFTR-proteiinin määrästä solun pinnalla ja siitä, miten herkästi tietty mutantti-CFTR-proteiini reagoi ivakaftorin potensointiin 18.

Kohde	Vaikutukset	Organismi
ACystic fibrosis transmembrane conductance regulator	potentiaattori	Ihminen

Imeytyminen

Ivacaftor imeytyy hyvin ruoansulatuskanavasta.12 Kun ivakaftoria oli annettu rasvapitoisen ruoan kanssa, huippupitoisuudet plasmassa saavutettiin 4 tunnin kuluttua (Tmax), jolloin maksimipitoisuus (Cmax) oli 768 ng/ml ja AUC 10600 ng * hr/ml. On suositeltavaa, että ivakaftori otetaan rasvapitoisten ruokien kanssa, koska ne lisäävät imeytymistä noin 2,5- 4-kertaisesti.18

Jakaantumistilavuus

Kun 150 mg:aa annettiin suun kautta 12 tunnin välein 7 päivän ajan terveille vapaaehtoisille ravitsemustilassa oleville vapaaehtoisille, näennäisen jakaantumistilavuuden keskiarvo (±SD) oli 353 (122) l.18

Proteiineihin sitoutuminen

Noin 99 % ivakaftorista sitoutuu plasman proteiineihin, pääasiassa alfa-1-happoglykoproteiiniin ja albumiiniin.12,14

Metabolia

Ivakaftori metaboloituu laajasti ihmisessä. In vitro- ja kliiniset tutkimukset osoittavat, että ivakaftori metaboloituu ensisijaisesti CYP3A:n kautta. Tästä metaboliasta muodostuvat tärkeimmät metaboliitit ovat M1 ja M6. M1:n katsotaan olevan farmakologisesti aktiivinen, vaikka sen vaikutus on vain noin kuudesosa ivakaftorin kantayhdisteen vaikutuksesta. Toisaalta M6:ta ei pidetä farmakologisesti aktiivisena, koska sen vaikutus on alle viideskymmenesosa kantayhdisteen vaikutuksesta.12,18

Näytä reaktiokumppanit alla olevien tuotteiden yläpuolella

• Ivakaftori
  • M1 (hydroksimetyyli-ivakaftori)
    • M6 (ivakaftor-karboksylaatti)

Eliminaatioreitti

Oraalisen annon jälkeen, ivakaftori eliminoituu pääasiassa ulosteisiin metabolisen muuntumisen jälkeen, ja tämä eliminaatio vastaa 87.8 % annoksesta. Eliminoidusta kokonaisannoksesta metaboliitit M1 ja M6 muodostavat suurimman osan eliminoituneesta annoksesta eli 22 % M1:n osalta ja 43 % M6:n osalta. Ivakaftorin erittyminen virtsaan muuttumattomana lääkeaineena on vähäistä.12,18

Puoliintumisaika

Kliinisessä tutkimuksessa ivakaftorin näennäinen terminaalinen puoliintumisaika oli noin 12 tuntia ivakaftorin kerta-annoksen jälkeen.18 Eräässä lähteessä mainitaan puoliintumisajan vaihtelevan 12-14 tunnin välillä.12

Clearance

CL/F (SD) 150 mg:n annoksella oli terveillä koehenkilöillä 17,3 (8,4) l/h.18

Haittavaikutukset

Myrkyllisyys

LD50-tiedot

LD50-tiedot eivät ole helposti saatavilla. Yliannostuksesta ivakaftorilla ei ole raportoitu, mutta tetsakaftorin kanssa annettuna suurin kliininen annos johti ripuliin ja huimaukseen. Tarjoa tukitoimia yliannostusta epäiltäessä. Tällä hetkellä vastalääkettä ei ole saatavilla.14

Vaikuttavat organismit

• Ihmiset ja muut nisäkkäät

Vaikutusreitit Ei saatavilla Farmakogenomiset vaikutukset/ADR:t

Vuorovaikutuksessa oleva geeni/entsyymi	Allelin nimi	Genotyyppi(t)	Määrämuutos(t)	Tyyppi(t)	Kuvaus	Tietoja
Kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin regulaattori	—	(A;A) / (A;G)	A alleeli (G > A), kaksoishomotsygootti	Vaikutus suoraan tutkittu	Potilaat, jotka kantavat tätä CFTR:n polymorfismia, reagoivat ivakaftorihoitoon.	Tietoa

Vuorovaikutukset

Lääkeinteraktiot

• Hyväksytty
• Vet-hyväksytty
• Hyväksytty
• Lääkkeet
• Liittyvät
• Viitattu
• Tutkimukset
• Kokeellinen
• Kaikki huumausaineet

Ruokavuorovaikutukset

• Vie runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä. Yhteiskäyttö runsasrasvaisen aterian kanssa lisää altistumista ivakaftorille.

Tuotteet

Tuotemerkin nimi Reseptivalmisteet

-12-15

Nimi	Dosointi	Vahvuus	Reitti	Verkkokauppias	Markkinoinnin alku	Markkinoinnin loppu	Regio	Kuva
Kalydeco	Tablet, kalvopäällysteinen	150 mg	suun kautta	Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited	2020-12-15	Ei sovelleta	EU
Kalydeco	Tablet, kalvopäällysteinen	150 mg	suun kautta	Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited	2020-12-15	Ei sovelleta	EU
Kalydeco	Granule	75 mg/1	Oraalisesti	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	2015-03-23	Ei sovelleta	USUS-lippu
Kalydeco	Granule	75 mg	Oraalinen	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	2015-09-14	Ei sovelleta	Kanada
Kalydeco	Tablet, kalvopäällysteinen	75 mg	suun kautta	Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited	2021-02-11	Ei sovelleta	EU
Kalydeco	Granule	75 mg	Oraalinen	Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited	202020-12-15	Ei sovelleta	EU
Kalydeco	Tablet, kalvopäällysteinen	150 mg	suun kautta	Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited	2020-12-15	Ei sovelleta	EU
Kalydeco	Granule	50 mg/1	Oraalisesti	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	2015-03-23	Ei sovelleta	USUS-lippu
Kalydeco	Granule	50 mg	Oraalinen	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	2015-09-09-14	Ei sovelleta	Kanada
Kalydeco	Granule	25 mg	Oraalinen	Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited	2020-	Ei sovelleta	EU

Sekoitevalmisteet

Nimi	Ainesosat	Adosointi	Tuoteseloste	Tuotereitti	Valmisteen merkitsin	Myynnin aloitus	Myynnin lopetus	Regio	Kuva
Kaftrio	Ivacaftor (75 mg) + Elexacaftor (100 mg) + Tezacaftor (50 mg)	Tabletti, kalvopäällysteinen	suun kautta	Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited	2020-12-15	Ei sovelleta	EU
Orkambi	Ivacaftor (188 mg/1) + Lumakaftori (150 mg/1)	Granule	Oraalinen	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	2018-08-07	Ei sovelleta	USUS-lippu
Orkambi	Ivacaftor (125 mg) + Lumakaftori (200 mg)	Tabletti	Oraalinen	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	2016-01-27	Ei sovelleta	Kanada
Orkambi	Ivacaftor (125 mg/1) + Lumacaftor (200 mg/1)	Tabl, kalvopäällysteinen	suun kautta	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	2015-07-02	Ei sovelleta	USAUSA:n lippu
Orkambi	Ivacaftor (125 mg) + Lumacaftor (200 mg)	Tabletti, kalvopäällysteinen	suun kautta	Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited	2016-09-08	Ei sovelleta	EU
Orkambi	Ivacaftor (125 mg) + Lumacaftor (100 mg)	Tabletti, kalvopäällysteinen	suun kautta	Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited	2020-12-22	Ei sovelleta	EU
Orkambi	Ivacaftor (188 mg) + Lumakaftori (150 mg)	Granule	Oraalinen	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	2018-12-14	Ei sovelleta	Kanada
Orkambi	Ivacaftor (125 mg/1) + Lumakaftori (100 mg/1)	Granule	Oraalinen	Vertex Pharmaceuticals Incorporated	2018-08-07	Ei sovelleta	USUS-lippu
Orkambi	Ivacaftor (188 mg) + Lumakaftori (150 mg)	Granule	Oraalinen	Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited	2020-yks.12-22	Ei sovelleta	EU
Orkambi	Ivacaftor (125 mg) + Lumacaftor (200 mg)	Tabl, kalvopäällysteinen	oraalinen	Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited	2016-09-08	2020-12-14	EU

Kategoriat

ATC-koodit R07AX31 – Ivacaftor ja tezacaftor

• R07AX – Muut hengityselinten hoitoon käytettävät valmisteet
• R07A – MUUT LÄÄKKEET, JOTKA OIKEUTTAVAT HAASTEET. TUOTTEET
• R07 – MUUT HENGITYSJÄRJESTELMÄN TUOTTEET
• R – HENGITYSJÄRJESTELMÄN TUOTTEET

R07AX02 – Ivacaftor

• R07AX – Muut hengityselinten tuotteet
• R07A – MUUT HENGITYSJÄRJESTELMÄN TUOTTEET
• R07 – MUUT HENGITYSJÄRJESTELMÄLÄÄKKEET
• R – HENGITYSJÄRJESTELMÄLÄÄKKEET

R07AX30 – Ivacaftor ja lumacaftor

• R07AX – Muut hengityselinlääkkeet
• R07A – MUUT HENGITYSJÄRJESTELMÄLÄÄKKEET
• R07 – MUUT HENGITYSJÄRJESTELMÄN TUOTTEET
• R – HENGITYSJÄRJESTELMÄ

Lääkeryhmät Kemiallinen taksonomiaProvided by Classyfire Kuvaus Tämä yhdiste kuuluu orgaanisten yhdisteiden luokkaan, joka tunnetaan nimellä aromaattiset anilidit. Nämä ovat aromaattisia yhdisteitä, jotka sisältävät anilidiryhmän, jossa karboksamidiryhmä on substituoitu aromaattisella ryhmällä. Niillä on yleinen rakenne RNC(=O)R’, jossa R = bentseeni ja R = aryyliryhmä. Kuningaskunta Orgaaniset yhdisteet Yläluokka Bentseenoidit Luokka Bentseeni ja substituoidut johdannaiset Alaluokka Anilidit Suora vanhempi Aromaattiset anilidit Vaihtoehtoiset vanhemmat Kinoliini-3-karboksamidit / Hydrokinolonit / Hydrokinoliinit / Pyridiinikarboksyylihapot ja niiden johdannaiset / Fenyylipropaanit / 1-hydroksi-2-substituoimattomat bentseenoidit / Vinyyliamidit / Heteroaromaattiset yhdisteet / Sekundaariset karboksyylihappoamidit / Asasykliset yhdisteet / Orgaaniset nikotiiniyhdisteet / Orgaaniset happiyhdisteet / Orgaaniset typpiyhdisteet / Orgaaniset hapet / Orgaaniset oksidit / Hiilivetyhiilivetyjohdannaiset näytä 5 lisää Substituentit 1-hydroksi-2-substituoimaton bentsenoidi / Aromaattinen anilidi / Aromaattinen heteropolysyklinen yhdiste / Asasykli / Karboksamidiryhmä / Karboksyylihappojohdannainen / Dihydrokinoliini / Dihydrokinoloni / Heteroaromaattinen yhdiste / Hiilivetyjohdannainen / Orgaaninen typpiyhdiste / Orgaanisen typen yhdiste / Orgaaninen oksidi / Orgaaninen happiyhdiste / Orgaaninen heterosyklinen yhdiste / Orgaaninen typpiyhdiste / Orgaaninen happiyhdiste / Orgaaninen nikotiiniyhdiste / Orgaaninen nikotiiniyhdiste / Fenoli / Fenyylipropaani / Pyridiini / Pyridiinikarboksyylihappo tai sen johdannaiset / Kinoliini / Kinoliini-3-karboksamidi / Sekundaarinen karboksyylihappoamidi / Vinyyliamidi Näytä 15 lisää Molekyylikehys Aromaattiset heteropolysykliset yhdisteet Ulkoiset kuvaajat monokarboksyylihappoamidi, fenolit, aromaattinen amidi, kinoloni (CHEBI:66901)

Kemialliset tunnisteet

UNII 1Y740ILL1Z CAS-numero 873054-44-5 InChI-avain PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

Yleisviitteet

1. Accurso FJ, Rowe SM, Clancy JP, Boyle MP, Dunitz JM, Durie PR, Sagel SD, Hornick DB, Konstan MW, Donaldson SH, Moss RB, Pilewski JM, Rubenstein RC, Uluer AZ, Aitken ML, Freedman SD, Rose LM, Mayer-Hamblett N, Dong Q, Zha J, Stone AJ, Olson ER, Ordonez CL, Campbell PW, Ashlock MA, Ramsey BW: VX-770:n vaikutus henkilöillä, joilla on kystinen fibroosi ja G551D-CFTR-mutaatio. N Engl J Med. 2010 Nov 18;363(21):1991-2003. doi: 10.1056/NEJMoa0909825.
2. Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, Tullis E, Bell SC, Drevinek P, Griese M, McKone EF, Wainwright CE, Konstan MW, Moss R, Ratjen F, Sermet-Gaudelus I, Rowe SM, Dong Q, Rodriguez S, Yen K, Ordonez C, Elborn JS: CFTR-potentiaattorin käyttö potilailla, joilla on kystinen fibroosi ja G551D-mutaatio. N Engl J Med. 2011 Nov 3;365(18):1663-72. doi: 10.1056/NEJMoa1105185.
3. Eckford PD, Li C, Ramjeesingh M, Bear CE: Kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätelijän (CFTR) potentiaattori VX-770 (ivakaftori) avaa mutantti-CFTR:n viallisen kanavaportin fosforylaatiosta riippuvaisella mutta ATP-riippumattomalla tavalla. J Biol Chem. 2012 Oct 26;287(44):36639-49. doi: 10.1074/jbc.M112.393637. Epub 2012 Aug 31.
4. Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD, Burton B, Cao D, Neuberger T, Turnbull A, Singh A, Joubran J, Hazlewood A, Zhou J, McCartney J, Arumugam V, Decker C, Yang J, Young C, Olson ER, Wine JJ, Frizzell RA, Ashlock M, Negulescu P: CF:n hengitysteiden epiteelisolujen toiminnan pelastaminen in vitro CFTR-potentiaattorilla VX-770. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Nov 3;106(44):18825-30. doi: 10.1073/pnas.0904709106. Epub 2009 Oct 21.
5. Saint-Criq V, Gray MA: CFTR:n rooli epiteelin fysiologiassa. Cell Mol Life Sci. 2017 Jan;74(1):93-115. doi: 10.1007/s00018-016-2391-y. Epub 2016 Oct 6.
6. Kunzelmann K, Mall M: Kystisen fibroosin ioninkuljetusvirheen lääkehoito: purinergisten reseptoriagonistien ja muiden mahdollisten terapeuttisten aineiden rooli. Am J Respir Med. 2003;2(4):299-309.
7. MacDonald KD, McKenzie KR, Zeitlin PL: Kystisen fibroosin transmembraaniregulaattoriproteiinin mutaatiot: ”luokan” mahdollisuus uusiin lääkeinnovaatioihin. Paediatr Drugs. 2007;9(1):1-10.
8. Fraser-Pitt D, O’Neil D: Kystinen fibroosi – monielinproteiinien vääränlainen tauti. Future Sci OA. 2015 Sep 1;1(2):FSO57. doi: 10.4155/fso.15.57. eCollection 2015 Sep.
9. Yu H, Burton B, Huang CJ, Worley J, Cao D, Johnson JP Jr, Urrutia A, Joubran J, Seepersaud S, Sussky K, Hoffman BJ, Van Goor F: Ivacaftor-potentiaatio useiden CFTR-kanavien kanssa, joilla on gating-mutaatiot. J Cyst Fibros. 2012 May;11(3):237-45. doi: 10.1016/j.jcf.2011.12.005. Epub 2012 Jan 30.
10. Flume PA, Liou TG, Borowitz DS, Li H, Yen K, Ordonez CL, Geller DE: Ivacaftor kystistä fibroosia sairastavilla henkilöillä, jotka ovat homotsygoottisia F508del-CFTR-mutaation suhteen. Chest. 2012 Sep;142(3):718-724. doi: 10.1378/chest.11-2672.
11. Mayer M: Lumakaftori-ivakaftori (Orkambi) kystisen fibroosin hoitoon: ”läpimurron” takana. Evid Based Med. 2016 Jun;21(3):83-6. doi: 10.1136/ebmed-2015-110325. Epub 2015 Dec 30.
12. Fohner AE, McDonagh EM, Clancy JP, Whirl Carrillo M, Altman RB, Klein TE: PharmGKB-tiivistelmä: ivakaftor-reitti, farmakokinetiikka/farmakodynamiikka. Pharmacogenet Genomics. 2017 Jan;27(1):39-42. doi: 10.1097/FPC.0000000000000246.
13. FDA-hyväksynnän päivitys 17.5.2017
14. Symdeko FDA:n etiketti
15. Kystinen fibroosi, Kanada
16. FDA:n etiketti, Orkambi
17. FDA:n hyväksymät lääkevalmisteet: Trikafta (eleksakaftori-, tetsakaftori- ja ivakaftoritabletit; ivakaftoritabletit)
18. FDA:n hyväksymät lääkevalmisteet: Kalydeco (ivakaftori)

Ulkoiset linkit Human Metabolome Database HMDB0015705 KEGG Drug D09916 PubChem Compound 16220172 PubChem Substance 175427103 ChemSpider 17347474 BindingDB 50032693 RxNav 1243041 ChEBI 66901 ChEMBL CHEMBL2010601 ZINC ZINC000052509463 PharmGKB PA165950341 PDBe Ligand VX7 RxList RxList Drug Page Lääkkeet.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Ivacaftor AHFS-koodit

• 48:14.12 – Kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätelijäpotentiaattorit

PDB-merkinnät 6o2p FDA-merkintä

Kliiniset tutkimukset

Kliiniset tutkimukset

Vaihe	Tila	Tarkoitus	Edellytykset	Luku
4	Viimeistelty	Muut	Muut	Kyst. Kystinen fibroosi (CF)	1
4	Toteutunut	Hoito	Kystinen fibroosi (CF)	1
4	Rekrytointi	Hoito	Krooninen keuhkoputkentulehdus	1
4	Rekrytointi	Hoito	Kystinen fibroosi (CF)	1
4	Keskeytetty	Hoito	Kystinen fibroosi (CF)	2
4	Tuntematon tila	Basic Science	Cystic Fibrosis (CF)	1
3	Active Not Recruiting	Treatment	Cystic Fibrosis (CF)	8
3	Viimeistelty	Hoito	Pitkälle edennyt keuhkosairaus / Kystinen fibroosi (CF)	1
3	Viimeistelty	Hoito	Kystinen fibroosi (CF)	30
3	Viimeistelty	Hoito	Kystinen fibroosi, F508del CFTR-mutaation homotsygootti	2

Farmakotitaloustiede

Valmistajat

Pakkaajat

Annostusmuodot

Muoto	Reitti	Vahvuus
Granula	Oraalinen
Granula	Oraalinen	25 mg
Granula	Oral	25 mg/1
Granula	Oral	Oral	50 mg
Granula	Oral	50 mg/1
Granule	Oral	75 mg/1
Granule	Oral	Oral	75 mg
Tabletti	Oraalinen	150 mg
Tabl, kalvopäällysteinen	Oraalinen
Tabletti, kalvopäällysteinen	Oraalinen	150 mg
Tabletti, kalvopäällysteinen	suun kautta	150 mg/1
tabletti, kalvopäällysteinen	Oraalinen	75 mg
Granula	Oraalinen
Tabletti, kalvopäällysteinen	Oraalinen
Tabletti	Oraalinen

Hinnat Ei saatavissa Patentit

Patentti Numero	Pediatrinen laajennus	Hyväksytty	Lopetusaika (arvioitu)	Regio
US8324242	Nro	2012-12-04	2027-04-18	YhdysvallatYhdysvaltain lippu
Yhdysvallat8354427	Ei	2013-01-15	2026-07-06	YhdysvallatYhdysvaltain lippu
Yhdysvallat8754224	Ei	2014-06-17	2026-12-28	YhdysvallatYhdysvaltain lippu
Yhdysvallat8410274	Ei	2013-04-02	2026-12-28	YhdysvallatYhdysvaltain lippu
Yhdysvaltain lippuYhdysvaltain lippu
Yhdysvaltain lippuYhdysvaltain lippu
Yhdysvaltain lippu	2027-05-20	YhdysvallatYhdysvaltain lippu
YhdysvallatYhdysvaltain lippu
YhdysvallatYhdysvaltain lippu
Yhdysvallat06	2026-11-08	YhdysvallatYhdysvaltain lippu
Yhdysvallat8846718	Ei	2014-09-30	2028-12-04	YhdysvallatYhdysvaltain lippu
Yhdysvallat8653103	Ei	2014-02-18	2028-12-04	YhdysvallatYhdysvaltain lippu
Yhdysvallat9216969	Ei	2015-11	2033-02-27	YhdysvallatYhdysvaltain lippu
Yhdysvaltain lippuYhdysvaltain lippu
Yhdysvaltain lippuYhdysvaltain lippu
Yhdysvaltain lippu06-06	2026-12-28	YhdysvallatYhdysvaltain lippu
Yhdysvaltain lippuYhdysvaltain lippu
Yhdysvaltain lippuYhdysvaltain lippu
Yhdysvaltain lippu

Yhdysvaltain lippu24

2029-09-29 YhdysvallatYhdysvaltain lippu Yhdysvallat7973038 Ei 2011-07-05 2026-11-08 YhdysvallatYhdysvaltain lippu Yhdysvallat9150552 Ei 2015-10-06 2028-12-04 YhdysvallatYhdysvaltain lippu YhdysvallatYhdysvaltain lippu YhdysvallatYhdysvaltain lippu Yhdysvallat 2033-07-15 YhdysvallatYhdysvaltain lippu Yhdysvallat8598181 Ei 2013-12-03 2027-05-01 YhdysvallatYhdysvaltain lippu Yhdysvallat8629162 Ei 2014-01-14 2025-06-07 2027-05-01 YhdysvallatYhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippuYhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippuYhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippu 2027-05-01 YhdysvallatYhdysvaltain lippu Yhdysvaltain7776905 Ei 2010-08-17 2027-06-03 YhdysvallatYhdysvaltain lippu Yhdysvallat9931334 Ei 2018-04-03 2026-12-28 USYhdysvaltain lippu US9974781 Ei 2018-05-22 2027-04-09 YhdysvallatYhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippuYhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippu07-17 2027-04-09 YhdysvallatYhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippuYhdysvaltain lippu 2033-07-15 YhdysvallatYhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippuYhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippu19 2035-04-14 YhdysvallatYhdysvaltain lippu Yhdysvallat10239867 Ei 2019-30 2033-02-27 YhdysvallatYhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippuYhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippu Yhdysvaltain lippu08 2037-12-08 YhdysvallatYhdysvaltain lippu

Ominaisuudet

Valtio Kiinteä Kokeelliset ominaisuudet

Ominaisuus	Arvo	Lähde
sulamispiste (°C)	212-215	https://www.trc-canada.com/product-detail/?I940600
kiehumispiste (°C)	550.4	https://www.lookchem.com/Ivacaftor/
vesiliukoisuus	matala (<0.05 µg/ml)	https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5140711/
logP	3.13	https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL2010601/
pKa	11.08, 1.5	https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL2010601/

Ennustetut ominaisuudet

Ominaisuus	Arvo	Lähde
Vesiliukoisuus	0.002 mg/ml	ALOGPS
logP	5	ALOGPS
logP	5.76	ChemAxon
logS	-5.3	ALOGPS
pKa (voimakkain happo)	6.57	ChemAxon
pKa (Vahvin emäksinen)	-0.95	ChemAxon
Fysiologinen varaus	-1	ChemAxon
Hydrogen Acceptor Count	4	ChemAxon
Hydrogen Donor Count	3	ChemAxon
Polar Surface Area	78.43 Å2	ChemAxon
Käännettävien sidosten määrä	4	ChemAxon
Murtolujuus	118.68 m3-mol-1	ChemAxon
Polarisaatio	43.04 Å3	ChemAxon
Renkaiden lukumäärä	3	ChemAxon
Biosaatavuus	1	ChemAxon
Säännöt. Five	No	ChemAxon
Ghose Filter	No	ChemAxon
Veberin sääntö	Ei	ChemAxon
MDDR-like Rule	No	ChemAxon

Predicted ADMET Features

Property	arvo	todennäköisyys
ihmisen suoliston imeytyminen	+	0.9577
Blood Brain Barrier	+	0.6561
Caco-2 läpäisevä	–	0.5608
P-glykoproteiinisubstraatti	Ei-substraatti	0.5474
P-glykoproteiinin inhibiittori I	Ei inhibiittori	0.7677
P-glykoproteiinin inhibiittori II	Ei inhibiittori	0.7609
Renaalinen orgaanisen kationin kuljettaja	Ei inhibiittori	0.945
CYP450 2C9 substraatti	Ei-substraatti	0.7374
CYP450 2D6 substraatti	Ei-substraatti	0.8362
CYP450 3A4 substraatti	Substraatti	0.5686
CYP450 1A2 substraatti	Inhibiittori	0.5438
CYP450 2C9 inhibiittori	Inhibiittori	0.6456
CYP450 2D6:n estäjä	Ei estäjä	0.9469
CYP450 2C19 inhibiittori	Ei inhibiittori	0.6422
CYP450 3A4 inhibiittori	Ei inhibiittori	0.8404
CYP450:n inhibitorinen promiskuiteetti	High CYP Inhibitory Promiscuity	0.5791
Ames-testi	Ei AMES-toksinen	0.8394
Syöpää aiheuttava	Ei karsinogeeninen	Ei syöpää aiheuttava	0.8149
Biologinen hajoavuus	Ei ole valmiiksi biologisesti hajoava	1.0
Kiinnittynyt myrkyllisyys	2.2868 LD50, mol/kg	Ei sovellu
hERG-inhibitio (ennuste I)	heikko inhibiittori	0.9961
hERG-inhibiittori (predictor II)	Ei inhibiittori	0.819

Spektri

Mass Spec (NIST) Not Available Spectra

Spectrum	Spectrum Type	Splash Key
Predicted GC-MS-spektri – GC-MS	Predicted GC-MS	Ei saatavilla
Predicted MS/MS Spectrum – 10V, Positiivinen (kommentoitu)	Predicted LC-MS/MS	Ei saatavilla
Predicted MS/MS Spectrum – 20V, Positiivinen (kommentoitu)	Ennustettu LC-MS/MS	Ei saatavilla
Ennustettu MS/MS-spektri – 40V, Positiivinen (kommentoitu)	Ennustettu LC-MS/MS	Ei saatavilla
Ennustettu MS/MS-spektri – 10V, Negatiivinen (kommentoitu)	Ennustettu LC-MS/MS	Ei saatavilla
Ennustettu MS/MS-spektri – 20V, Negatiivinen (kommentoitu)	Ennustettu LC-MS/MS	Ei saatavilla
Ennustettu MS/MS-spektri – 40V, Negative (Annotated)	Predicted LC-MS/MS	Not Available
LC-MS/MS Spectrum – LC-ESI-qTof , Positive	LC-MS/MS	Not Available
MS/MS Spectrum – , positive	LC-MS/MS	splash10-0079-1809000000-c0147e018d786aee606b

Lääke luotu 24.2.2012 18:15 / Päivitetty 23.3.2021 14:29