Traditionell geht man davon aus, dass die CKD mit der Zeit unaufhaltsam fortschreitet. Aus diesem Grund konzentrieren sich Leitlinien und Gesundheitskampagnen auf die Früherkennung und auf Behandlungen, die das Fortschreiten der CKD verlangsamen und den Beginn der terminalen Niereninsuffizienz hinauszögern sollen. Das Fortschreiten der Nierenerkrankung wurde sowohl in Beobachtungsstudien als auch in klinischen Versuchen untersucht.1-7 Es wurde jedoch eine erhebliche Variabilität des Verlaufs berichtet, die von einem raschen Fortschreiten über eine nicht-progressive stabile Nierenfunktion bis hin zu einer Verbesserung der Nierenfunktion im Laufe der Zeit reicht.2,68 Jüngste Studien, die versuchten, Patienten zu charakterisieren, die eine Verbesserung der Nierenfunktion erfahren, wurden durch die Variabilität der Serumkreatinin-Messungen, die zur Schätzung der GFR verwendet werden, beeinträchtigt.
In dieser Ausgabe von JASN berichten Hu et al.9 über eine Verbesserung der Nierenfunktion bei einer Untergruppe von Patienten mit hypertensiver CKD. Die Autoren verwenden Daten aus der AASK-Studie (The African-American Study of Kidney Disease and Hypertension),3,10 die darauf abzielte, die Auswirkungen des Blutdrucks und der antihypertensiven Arzneimitteltherapie auf die Geschwindigkeit des Rückgangs der Nierenfunktion bei Teilnehmern mit leichter bis mittelschwerer chronischer Niereninsuffizienz aufgrund von Bluthochdruck zu untersuchen. Bei den Teilnehmern handelte es sich um 1094 Afroamerikaner im Alter von 18 bis 70 Jahren mit einer GFR zwischen 20 und 65 ml/min pro 1,73 m2 bei der Aufnahme in die Studie. Die Nierenfunktion wurde durch direkte Messung der GFR anhand der 125I-Iothalamat-Clearance für die Studienphase der Studie bestimmt. Aus diesen gemessenen GFR-Daten wurde eine Gleichung abgeleitet, um die GFR (eGFR) anhand des Serumkreatinins zu schätzen. Diese eGFR wurde für die Längsschnittbeurteilung der Nierenfunktion verwendet.
Um die akuten hämodynamischen Veränderungen der eGFR im Zusammenhang mit medikamentösen Interventionen zu vermeiden, konzentrierten sich die Autoren auf die chronischen eGFR-Sprünge bei den 949 Teilnehmern mit drei oder mehr eGFR-Messungen (61 % männlich) mit einem mittleren Ausgangsalter von 55 (SD:11) Jahren. Während der 8,8 Jahre dauernden Nachbeobachtungszeit betrug die mittlere Anzahl der eGFR-Messungen 16. Es wurden Bayes’sche Modelle mit linearen gemischten Effekten angewandt, um die Wahrscheinlichkeit abzuleiten, dass die wahre zugrundeliegende Steigung jedes Patienten größer als Null war und nicht durch zufällige Messvariationen erklärt werden konnte; eindeutige Verbesserer wurden als Patienten mit einer Wahrscheinlichkeit von mindestens 0,95 für positive eGFR-Steigungen definiert. Von den Teilnehmern wiesen 3,3 % (n=31) eine deutlich positive eGFR-Steigung auf, d. h. eine Verbesserung der Nierenfunktion im Laufe der Zeit. Der durchschnittliche Anstieg dieser Patienten betrug +1,06 (SD: 0,12) ml/min pro 1,73 m2 pro Jahr, verglichen mit -2,45 (SD: 0,07) ml/min pro 1,73 m2 pro Jahr bei den übrigen Patienten. Im Vergleich zu den Nichtverbesserern waren die Verbesserer mit größerer Wahrscheinlichkeit jünger, hatten eine niedrige Ausgangsproteinurie und eine niedrigere Blutdruckzielzuweisung bei der Randomisierung. Jüngeres Alter und eine niedrigere Proteinurie waren im multivariaten Modell mit einer Verbesserung der Nierenfunktion verbunden.
Methodische und analytische Unterschiede zwischen den Studien erschweren einen direkten Vergleich der Ergebnisse früherer Studien mit denen von Hu et al. Allerdings haben mehrere frühere Studien auch Verbesserungen der Nierenfunktion bei einer Untergruppe von Patienten im Laufe der Zeit festgestellt. Bei 19 % der Patienten mit einer GFR zwischen 25 und 55 ml/min pro 1,73 m2 in der Modification of Diet in Renal Disease-Studie stabilisierte oder verbesserte sich die Nierenfunktion während der zweijährigen Nachbeobachtungszeit. Eriksen und Ingebretsen,2 die 3047 norwegische Patienten mit CKD im Stadium 3 in der klinischen Praxis untersuchten, berichteten, dass bei 27 % während des durchschnittlichen Beobachtungszeitraums von 4 Jahren keine Abnahme der GFR zu verzeichnen war. In einer neueren Studie untersuchten Al-Aly et al.8 die Veteran Affairs-Kohorte von 4171 Patienten mit früher CKD (eGFR zwischen 59 und 45 ml/min pro 1,73 m2) und berichteten, dass nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 2,6 Jahren 38 % der Patienten mit CKD im Stadium 3 eine stabile Nierenfunktion aufwiesen. In ähnlicher Weise berichteten Perkins et al.6 , die 15.465 Patienten untersuchten, die in einem großen integrierten Gesundheitssystem primär versorgt wurden, dass etwa ein Drittel der Patienten während des Beobachtungszeitraums einen Anstieg der eGFR verzeichnete.
In der Studie von Hu et al.9 war die Proteinurie zu Beginn der Studie bei den Patienten, die sich verbesserten, niedriger als bei den Patienten, die sich nicht verbesserten, und in einer multivariaten Analyse zeigten die Autoren, dass eine Verringerung der Proteinurie mit einer Verbesserung der eGFR verbunden war. Diese Ergebnisse ergänzen frühere Studien, die die Bedeutung der Proteinurie als prognostischer Marker zeigen, und insbesondere, dass die mit einem bestimmten Nierenfunktionsniveau verbundene Prognose je nach Vorhandensein und Schweregrad der Proteinurie erheblich variiert.11-14
Obwohl die Arbeit von Hu et al.9 interessant ist, weil sie zeigt, dass eine echte Verbesserung der eGFR (bestätigt durch direkte Messung der Nierenfunktion) im Laufe der Zeit auftreten kann, wirft sie auch einige wichtige Fragen auf. Insbesondere wird in dieser Studie nicht auf die prognostischen Auswirkungen einer Verbesserung der Nierenfunktion im Laufe der Zeit eingegangen. Man geht davon aus, dass eine Verbesserung der Nierenfunktion im Allgemeinen mit einem günstigeren Gesundheitszustand einhergeht; neuere Studien5,6,8 berichten jedoch, dass eine Verbesserung der eGFR im Laufe der Zeit mit ungünstigen Ergebnissen verbunden ist. Perkins et al.6 wiesen nach, dass sowohl eine sinkende als auch eine steigende eGFR im Laufe der Zeit mit einem erhöhten Sterberisiko im Vergleich zu einer stabilen Nierenfunktion verbunden ist. In ähnlicher Weise berichteten Al-Aly et al.8 , dass Patienten mit nicht abnehmender Nierenfunktion (Rate der eGFR-Veränderung >0 ml/min pro 1,73 m2 pro Jahr) im Vergleich zu Patienten mit leichter CKD-Progression ein tendenziell erhöhtes Sterberisiko aufwiesen. In ähnlicher Weise berichteten Matsushita et al.5 , die die Kohorte „Atherosclerosis Risk in Communities“ untersuchten, dass eine steigende eGFR mit einem erhöhten Risiko nachteiliger Folgen verbunden ist.
Die Studie von Hu et al.9 wurde rigoros durchgeführt und wirft ein Licht auf diese wichtige Frage der Dynamik der Veränderung der Nierenfunktion. Die Vollständigkeit der klinischen Ausgangsdaten ermöglichte dank der anfänglich gut konzipierten klinischen Studie eine genaue Bewertung der mit der Verbesserung der Nierenfunktion verbundenen Faktoren. Robuste statistische Analysemethoden ermöglichten es den Autoren auch, die bei der Neigungsanalyse häufig auftretenden Verzerrungen zu berücksichtigen. Es gibt jedoch einige Einschränkungen, die von den Autoren in angemessener Weise eingeräumt werden und die bei der Interpretation der Studienergebnisse berücksichtigt werden sollten. Die Studienpopulation war sehr selektiv; daher ist die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse begrenzt. Obwohl die Autoren robuste statistische Methoden verwendet haben, kann das Phänomen der Regression zum Mittelwert nicht ausgeschlossen werden. Schließlich war die Stichprobe der Studie klein und deutet auf die Notwendigkeit hin, diese Frage in einer größeren Kohorte zu untersuchen. Trotz dieser Einschränkungen unterstreicht die Studie von Hu et al. das Potenzial, dass sich die eGFR bei einer Untergruppe von Patienten im Laufe der Zeit verbessern kann. Weitere Studien in diesem Bereich sind erforderlich, um die Patienten zu charakterisieren, die sich verbessern, und um die prognostischen Auswirkungen einer Verbesserung der eGFR zu bestimmen.