Fluralaner er et potent acaricid og insekticid fra isoxazolin-lægemiddelklassen. En enkelt dosis Bravecto®, der administreres oralt til hunde, giver mindst 12 ugers loppe- og flåtbekæmpelse . Denne langvarige aktivitet af det aktive stof kan forklares med dets farmakokinetiske egenskaber. Det absorberes let efter oral indgift af en enkelt dosis og når Cmax inden for et døgn, har lang halveringstid, lang gennemsnitlig opholdstid, relativt højt tilsyneladende fordelingsvolumen og lav clearance med enterohepatisk re-cirkulation .

Fluralaner hæmmer leddyrs glutamat-gated kloridkanaler (GluCls) og GABA-gated kloridkanaler (GABACls) , som strukturelt tilhører klassen af såkaldte Cys-loop-receptorer . Leddyrs Cys-loop-receptorer er mål for mange forskellige antiparasitære lægemidler, herunder fipronil, ivermectin og fluralaner . Enkeltstående forsøg på membraner fra stuefluehoved og rottehjerne samt på rekombinant udtrykte individuelle receptorer peger på en betydelig lavere bindingsaffinitet af fluralaner til hvirveldyrreceptorer sammenlignet med leddyrreceptorer . Det kan dog ikke udelukkes, at fluralaner også interagerer med en af hvirveldyrenes Cys-loop-receptorer in vivo, som i høj grad eller endog udelukkende udtrykkes i centralnervesystemet . På grundlag af fluralaners molekylære farmakologi skal det diskuteres, om den neurologiske dysfunktion, der er set hos Kooikerhondje-hunden i det foreliggende tilfælde, kan skyldes blokering af en af disse receptorer, hvilket ville forklare forekomsten af generaliseret ataksi, myokloniske ryk, tremor i hoved og krop, muskeltrækninger og oral dysfagi. Det er bemærkelsesværdigt, at indtræden af den neurologiske dysfunktion blev rapporteret præcis på det tidspunkt, hvor den forventede Cmax for fluralaner hos hunde .

Men da fluralaner har en generelt god sikkerhedsprofil, og neurologiske bivirkninger kun forekommer i meget sjældne tilfælde, kan individuelle faktorer, der øger lægemiddelkoncentrationen i hjernen eller øger modtageligheden af CNS Cys-loop-receptorer, komme i betragtning. På nuværende tidspunkt er der dog kun få faktorer kendt, som påvirker den farmakokinetiske profil og hjernepenetrationen af fluralaner. En af dem er en defekt i den multidrugresistente (MDR1) lægemiddeludstrømningsbærer ved blod-hjernebarrieren (almindeligvis benævnt MDR1 nt230(del4)), som hyppigt forekommer hos Collie, Australian Shepherd, Shetland Sheepdog, Longhaired Whippet, White Swiss Shepherd og nogle andre racer , hvilket fører til øget lægemiddelindtrængning i hjernen . Dette kan fremkalde neurologisk toksicitet hos MDR1-mutante hunde, selv ved standarddosis, som det er velkendt for lægemidler som ivermectin . For ganske nylig blev der påvist signifikant øget hjerneindtrængning af fluralaner i en mdr1-mutant musemodel, hvilket indikerer, at MDR1-medieret lægemiddeludstrømning normalt forhindrer fluralaner i at trænge ind i hjernen . Selv om denne race ikke mistænkes for at være bærer af denne genmutation, blev der foretaget en MDR1-genotypebestemmelse af Kooikerhondje-hunden, som afslørede en intakt MDR1-genotype MDR1+/+, hvilket udelukker øget hjerneindtrængning af fluralaner på grund af MDR1 nt230(del4)-mutationen i det foreliggende tilfælde. Ikke desto mindre kan forekomsten af andre mutationer i MDR1-genet eller relaterede lægemiddeludstrømningsbærere ved blod-hjerne-barrieren ikke udelukkes. Desuden kan præmedicineringen af hunden med milbemycinoxim plus praziquantel en måned før Bravecto® -behandlingen have øget fluralaners indtrængning i hjernen, f.eks. ved hæmning af MDR1-medieret fluralanerudstrømning ved præmedicineringen via lægemiddelinteraktion. Det blev imidlertid vist, at fluralaner var sikkert, når det blev administreret samtidig med milbemycinoxim + praziquantel .

Dertil kommer, at en kombination af forskellige individuelle faktorer kan have påvirket biotilgængeligheden, farmakokinetikken og hjernepenetrationen af fluralaner hos Kooikerhondje-hunden og dermed kan have fremkaldt den neurologiske dysfunktion. Disse faktorer kunne omfatte interindividuel variabilitet i gastrointestinal pH, tidspunktet for mavetømning, varigheden af intestinal transit, plasmaproteinbinding samt dyrets alder og køn . Desuden kan racebetingede forskelle i kropsbygning spille en rolle for lægemidlernes sikkerhedsmargin . I pivotale effektivitetsundersøgelser af fluralaner , blev forskellige hunderacer og mongrels dog inkluderet, og der blev ikke konstateret nogen åbenlyse forskelle i lægemiddelsikkerheden på tværs af racerne.

En anden faktor, der påvirker fluralaners farmakokinetik, kan være hundens prandiale tilstand på tidspunktet for lægemiddelanvendelsen, da det er velkendt, at fodring påvirker gastrointestinal fysiologi og dermed kan påvirke lægemidlets absorption og biotilgængelighed . En undersøgelse, der undersøgte indflydelsen af samtidig fodring på fluralaners farmakokinetik, viste, at der ikke var nogen dramatiske forskelle mellem fastende og fodrede hunde, men at foder signifikant øgede biotilgængeligheden af fluralaner fra Bravecto® tyggetabletterne . Da producentens anbefaling er at administrere Bravecto® ved eller omkring fodring, som det blev udført hos Kooikerhondje-hunden, foreslås fodring at spille en mindre rolle i det foreliggende tilfælde.

Der skal bemærkes, at de neurologiske tegn var forbigående og forsvandt uden nogen behandling hos Kooikerhondje-hunden. Dette kan forklares ved øgede lægemiddelniveauer i hjernen omkring fluralanerplasma Tmax, der i gennemsnit nås inden for et døgn hos beaglehunde efter indgift af Bravecto® . I dette tilfælde kan forbedringen af hundens tilstand og forsvinden af den neurologiske dysfunktion ganske enkelt forklares ved eliminering af lægemidlet og fald i den relevante lægemiddelkoncentration i hjernen. Derfor var der i det aktuelle tilfælde ingen særlig behandling nødvendig og kan ikke anbefales, før de molekylære mekanismer bag de observerede tegn på neurologisk toksicitet hos hunde er bedre forstået. Baseret på den formodede mekanisme med blokering af Cys-loop-receptorer kunne GABAA-receptoragonister såsom benzodiazepiner eller propofol være en behandlingsmulighed , men indtil nu er der ingen kliniske erfaringer med dette overhovedet. Desuden kan indgift af en intravenøs lipidemulsion (ILE) være nyttig. Denne behandling er tidligere blevet anvendt i tilfælde af forgiftninger med lipofile lægemidler, som f.eks. ivermectin hos hunde . For at forhindre enterohepatisk re-cirkulation af fluralaner kan det også være nyttigt at indgive aktivt kul for at forhindre enterohepatisk re-cirkulation af fluralaner. Alt i alt, afhængigt af sværhedsgraden af de neurologiske bivirkninger og patientens generelle helbredstilstand, anbefales symptomatisk behandling og understøttende pleje, som det blev udført i det foreliggende tilfælde.