Fluralaner es un potente acaricida e insecticida de la clase de fármacos isoxazolina. Una sola dosis de Bravecto® administrada por vía oral a los perros proporciona al menos doce semanas de control de pulgas y garrapatas. Esta prolongada actividad del compuesto activo puede explicarse por sus propiedades farmacocinéticas. Se absorbe fácilmente tras la administración oral de una sola dosis, alcanzando la Cmáx en un día, muestra una vida media larga, un tiempo de residencia medio largo, un volumen de distribución aparente relativamente alto y un aclaramiento bajo con recirculación enterohepática.

Fluralaner inhibe los canales de cloruro abiertos por el glutamato de los artrópodos (GluCls) y los canales de cloruro abiertos por el GABA (GABACls), que estructuralmente pertenecen a la clase de los denominados receptores Cys-loop. Los receptores de bucle Cys de los artrópodos son el objetivo de muchos fármacos antiparasitarios diferentes, como el fipronil, la ivermectina y el fluralaner . Los experimentos realizados en las membranas de la cabeza de la mosca doméstica y del cerebro de la rata, así como en los receptores individuales expresados recombinantemente, apuntan a una afinidad de unión significativamente menor del fluralaner a los receptores de los vertebrados en comparación con los receptores de los artrópodos . No obstante, no puede excluirse que el fluralaner también interactúe con uno de los receptores de bucle Cys de los vertebrados in vivo, que se expresan en gran medida o incluso exclusivamente en el sistema nervioso central . Sobre la base de la farmacología molecular del fluralaner, hay que discutir si la disfunción neurológica observada en el perro Kooikerhondje en el presente caso puede ser el resultado del bloqueo de uno de estos receptores, lo que explicaría la aparición de ataxia generalizada, sacudidas mioclónicas, temblor de la cabeza y el cuerpo, contracciones musculares y disfagia oral. Cabe destacar que la aparición de la disfunción neurológica se notificó exactamente en el momento de la Cmáx esperada de fluralaner en perros.

Sin embargo, como fluralaner tiene un perfil de seguridad generalmente bueno y los acontecimientos adversos neurológicos sólo se producen en casos muy raros, pueden entrar en juego factores individuales que aumenten la concentración del medicamento en el cerebro o que aumenten la susceptibilidad de los receptores del bucle Cys del SNC. Sin embargo, actualmente sólo se conocen unos pocos factores que afectan al perfil farmacocinético y a la penetración cerebral del fluralaner. Uno de ellos es un defecto del transportador de eflujo de fármacos de resistencia a múltiples fármacos (MDR1) en la barrera hematoencefálica (comúnmente denominado MDR1 nt230(del4)), presente con frecuencia en el Collie, el Pastor Australiano, el Perro Ovejero de Tierras Altas, el Whippet de Pelo Largo, el Pastor Suizo Blanco y algunas otras razas , que conduce a una mayor penetración del fármaco en el cerebro. Esto puede provocar toxicidad neurológica en los perros con mutaciones MDR1 incluso a dosis estándar, como es bien sabido para fármacos como la ivermectina . Muy recientemente, se demostró una penetración cerebral significativamente mayor del fluralaner en un modelo de ratón mutante mdr1, lo que indica que el eflujo del fármaco mediado por MDR1 impide normalmente la entrada del fluralaner en el cerebro . Aunque no se sospecha que esta raza sea portadora de esta mutación genética, se realizó el genotipo MDR1 del perro Kooikerhondje y reveló un genotipo MDR1+/+ intacto, lo que excluye el aumento de la penetración cerebral del fluralaner debido a la mutación MDR1 nt230(del4) en el presente caso. No obstante, no puede excluirse la aparición de otras mutaciones en el gen MDR1 o en el transportador de efluencia de fármacos relacionado en la barrera hematoencefálica. Además, la premedicación del perro con milbemicina oxima más praziquantel un mes antes del tratamiento con Bravecto® puede haber aumentado la penetración cerebral de fluralaner, por ejemplo, por la inhibición del eflujo de fluralaner mediado por MDR1 por la premedicación a través de la interacción farmacológica. Sin embargo, fluralaner demostró ser seguro cuando se administró simultáneamente con milbemicina oxima + praziquantel.

Además, una combinación de diferentes factores individuales podría haber afectado a la biodisponibilidad, la farmacocinética y la penetración cerebral de fluralaner en el perro Kooikerhondje y, por tanto, haber provocado la disfunción neurológica. Entre ellas se encuentran la variabilidad interindividual del pH gastrointestinal, el tiempo de vaciado gástrico, la duración del tránsito intestinal, la unión a proteínas plasmáticas, así como la edad y el sexo del animal. Además, las diferencias de constitución corporal relacionadas con la raza podrían influir en el margen de seguridad de los fármacos . Sin embargo, en los estudios pivotales de eficacia de fluralaner , se incluyeron varias razas de perros y mestizos y no se observaron diferencias evidentes en la seguridad del fármaco entre las razas.

Otro factor que influye en la farmacocinética de fluralaner podría ser el estado prandial del perro en el momento de la aplicación del fármaco, ya que es bien sabido que la alimentación afecta a la fisiología gastrointestinal y, por tanto, puede afectar a la absorción y biodisponibilidad del fármaco . Un estudio en el que se investigó la influencia de la alimentación simultánea en la farmacocinética del fluralaner reveló que no había diferencias drásticas entre los perros alimentados y en ayunas, pero que la alimentación aumentaba significativamente la biodisponibilidad del fluralaner de los comprimidos masticables Bravecto® . Dado que la recomendación del fabricante es administrar Bravecto® durante o alrededor de la alimentación, como se hizo en el perro Kooikerhondje, se sugiere que la alimentación juega un papel menor en el presente caso.

De hecho, los signos neurológicos fueron transitorios y se resolvieron sin ningún tratamiento en el perro Kooikerhondje. Esto podría explicarse por el aumento de los niveles del fármaco en el cerebro alrededor de la Tmáx plasmática de fluralaner, alcanzada en un día de media en los perros beagle tras la administración de Bravecto®. En este caso, la mejora del estado del perro y la desaparición de la disfunción neurológica podrían explicarse simplemente por la eliminación del fármaco y la disminución de la concentración relevante del mismo en el cerebro. Por lo tanto, en el caso actual no fue necesario ningún tratamiento particular y no puede recomendarse hasta que se comprendan mejor los mecanismos moleculares que subyacen a los signos observados de toxicidad neurológica en los perros. Basándose en el supuesto mecanismo de bloqueo de los receptores Cys-loop, los agonistas de los receptores GABAA, como los fármacos benzodiacepínicos o el propofol, podrían ser una opción de tratamiento, pero hasta ahora no hay ninguna experiencia clínica al respecto. Además, la administración de una emulsión lipídica intravenosa (ILE) podría ser útil. Este tratamiento se administró anteriormente en casos de intoxicaciones con fármacos lipofílicos, como la ivermectina en perros . Para evitar la recirculación enterohepática del fluralaner, también podría ser útil la administración de carbón activado. En general, dependiendo de la gravedad de los acontecimientos adversos neurológicos y del estado de salud general del paciente, se recomienda el tratamiento sintomático y los cuidados de apoyo, como se realizó en el presente caso.