Fluralaner é um potente acaricida e insecticida da classe dos medicamentos isoxazólicos. Uma única dose de Bravecto® administrado oralmente aos cães proporciona pelo menos doze semanas de controle de pulgas e carrapatos. Esta actividade prolongada do composto activo pode ser explicada pelas suas propriedades farmacocinéticas. É prontamente absorvido após a administração oral em dose única, alcançando Cmax em um dia, apresenta uma longa meia-vida, longo tempo médio de residência, volume aparente de distribuição relativamente alto e baixa depuração com recirculação enterohepática. Os receptores Arthropod Cys-loop são alvo de muitas drogas antiparasitárias diferentes, incluindo fipronil, ivermectina e fluralaner . Experiências individuais com membranas de cabeça de mosca doméstica e cérebro de rato, bem como com receptores individuais recombinantemente expressos, apontam para uma afinidade de ligação significativamente menor entre o fluralaner e os receptores vertebrados, em comparação com os receptores artrópodes. No entanto, não se pode excluir que o fluralaner também interaja com um dos receptores vertebrados Cys-loop in vivo, que são altamente ou mesmo exclusivamente expressos no sistema nervoso central. Com base na farmacologia molecular do fluralaner, é preciso discutir se a disfunção neurológica observada no cão Kooikerhondje no presente caso pode resultar do bloqueio de um desses receptores, o que explicaria a ocorrência de ataxia generalizada, sacudidelas mioclônicas, tremor da cabeça e do corpo, contrações musculares e disfagia oral. De nota, o início da disfunção neurológica foi relatado exatamente na época do Cmax esperado de fluralaner em cães .

No entanto, como o fluralaner tem um perfil de segurança geralmente bom e eventos adversos neurológicos só ocorrem em casos muito raros, fatores individuais aumentando a concentração da droga no cérebro ou aumentando a suscetibilidade dos receptores de Cys-loop do SNC podem ser levados em conta. No entanto, atualmente são conhecidos apenas alguns fatores que afetam o perfil farmacocinético e a penetração cerebral do fluralaner. Um deles é um defeito da resistência multi-droga (MDR1) transportadora de efluxo na barreira hemato-encefálica (comumente referido como MDR1 nt230(del4)), freqüentemente presente em Collie, Australian Shepherd, Shetland Sheepdog, Longhaired Whippet, White Swiss Shepherd e algumas outras raças, o que leva ao aumento da penetração da droga no cérebro. Isto pode provocar toxicidade neurológica em cães mutantes MDR1 mesmo na dose padrão, como é bem conhecido por drogas como a ivermectina . Muito recentemente, foi demonstrado um aumento significativo da penetração cerebral de fluralaner em um modelo de rato mutante mdr1, indicando que o efluxo de drogas mediadas por MDR1 normalmente impede a entrada de fluralaner no cérebro. Embora esta raça não seja suspeita de transportar esta mutação genética, a genotipagem MDR1 do cão Kooikerhondje foi realizada e revelou um genótipo MDR1 intacto MDR1+/+, excluindo o aumento da penetração cerebral do fluralaner devido à mutação MDR1 nt230(del4) no presente caso. Entretanto, não se pode excluir a ocorrência de outras mutações no gene MDR1 ou em portadores de efluxo de drogas relacionadas na barreira hemato-encefálica. Além disso, a pré-medicação do cão com milbomicina oxime mais praziquantel um mês antes do tratamento com Bravecto® pode ter aumentado a penetração cerebral do fluralaner, por exemplo, pela inibição do efluxo de fluralaner mediado por MDR1 pela pré-medicação através da interação droga-droga. Contudo, o fluralaner mostrou-se seguro quando administrado concomitantemente com milbomicina oxime + praziquantel .

Outras vezes, uma combinação de diferentes factores individuais pode ter afectado a biodisponibilidade, a farmacocinética e a penetração cerebral do fluralaner no cão Kooikerhondje e, portanto, pode ter provocado a disfunção neurológica. Estes podem incluir a variabilidade interindividual do pH gastrointestinal, tempo de esvaziamento gástrico, duração do trânsito intestinal, ligação da proteína plasmática assim como a idade e sexo do animal. Além disso, as diferenças na constituição corporal relacionadas com a raça podem desempenhar um papel para a margem de segurança dos medicamentos. No entanto, em estudos de eficácia de fluralaner , várias raças de cães e mestiços foram incluídas e não foram observadas diferenças óbvias na segurança das drogas entre as raças.

Um outro fator que influencia a farmacocinética do fluralaner pode ser o estado prandial do cão no momento da aplicação das drogas, pois é bem conhecido que a alimentação afeta a fisiologia gastrointestinal e, portanto, pode afetar a absorção das drogas e a biodisponibilidade . Um estudo investigando a influência da alimentação simultânea na farmacocinética do fluralaner revelou que não houve diferenças dramáticas entre cães jejuados e alimentados, mas que a alimentação aumentou significativamente a biodisponibilidade do fluralaner dos comprimidos mastigáveis Bravecto® . Como a recomendação do fabricante é administrar Bravecto® na alimentação ou ao redor dela, como foi realizado no cão Kooikerhondje, a alimentação é sugerida para desempenhar um papel menor no presente caso.

De notar que os sinais neurológicos foram transitórios e resolvidos sem qualquer tratamento no cão Kooikerhondje. Isto pode ser explicado pelo aumento dos níveis de drogas no cérebro ao redor do plasma fluralaner Tmax, alcançado em média em cães beagle após a administração de Bravecto® . Neste caso, a melhoria do estado do cão e o desaparecimento de disfunções neurológicas pode ser simplesmente explicada pela eliminação da droga e declínio da concentração da droga relevante no cérebro. Portanto, no caso atual não foi necessário nenhum tratamento específico e não pode ser recomendado até que os mecanismos moleculares por trás dos sinais observados de toxicidade neurológica em cães sejam melhor compreendidos. Com base no suposto mecanismo de bloqueio dos receptores Cys-loop, agonistas receptores GABAA como benzodiazepínicos ou propofol podem ser uma opção de tratamento, mas até agora não há nenhuma experiência clínica com isso. Além disso, a administração de uma emulsão lipídica intravenosa (ILE) pode ser útil. Este tratamento era anteriormente administrado em casos de intoxicação com drogas lipofílicas, como a ivermectina em cães. A fim de prevenir a re-circulação enterohepática do fluralaner, a administração de carvão ativado também pode ser útil. Em geral, dependendo da gravidade dos eventos adversos neurológicos e do estado geral de saúde do paciente, o tratamento sintomático e os cuidados de apoio são recomendados como foi realizado no presente caso.