Il-17 a vázrendszerben
Az IL-17-et először az 1990-es években fedezték fel, de akkor vált ismertté, amikor kiderült, hogy a segítő T-sejtek egy alcsoportja, amelyet ma Th17 sejteknek neveznek, magas szinten kifejezi ezt a citokint. Később felfedezték, hogy más immunsejtek is képesek IL-17-et termelni, így ez a citokin nagy érdeklődésre tarthat számot (Reynolds és mtsai., 2010; Miossec és mtsai., 2009). Jelenleg az IL-17-et termelő fő sejtek közé tartoznak a Th17 sejtek, az ILC3-ak, az NK-sejt-alcsoportok és más limfociták. Az IL-17 kifejezés gyakran utal az IL-17a-ra, a hat rokon citokinből álló IL-17 család legdominánsabb tagjára, valamint az IL-17f-re, amely a legközelebbi rokonságban áll az IL-17a-val. Ezenkívül az IL-17 receptor öt lehetséges alegységből álló homodimer vagy heterodimer formájában található, ami hozzájárul a különböző downstream válaszokhoz, amelyek hozzájárulhatnak a jelátvitel sejt- és jelspecifikusságához. Az IL-17 úgy hat a sejtekre, hogy gyulladásos választ vált ki, ezért gyulladásos citokinként azonosították. Mint minden gyulladásos citokin, az IL-17 is képes aktiválni az NF-κB jelátviteli útvonalat, és növelni az NF-κB aktiváció hatékonyságát más gyulladásos ingerek hatására (Reynolds és mtsai., 2010; Miossec és mtsai., 2009; Gaffen, 2011; Lee, 2013). Emellett megfigyelték, hogy az IL-17 elősegíti az NFkBiz, egy nem kanonikus NF-κB transzkripciós faktor alegység, valamint a MAPK útvonal és más jelátviteli útvonalak expresszióját (Muromoto és mtsai., 2016). Érdekes módon az egyik fő mechanizmus, amelyen keresztül az IL-17 kifejti hatását, az instabil mRNS-transzkriptek stabilitásának növelése révén segíti elő azok kifejeződését. Az IL-17 számos gyulladásos betegségben szerepet játszik, és az IL-17 elleni gátló antitesteket először 2015-ben vezették be a gyakorlatba, ami arra utal, hogy az IL-17 kritikus célpont. Bár önmagában nem olyan nagy hatású gyulladásos mediátor, mint a TNF-α, a többi citokin gyulladásos hatását elősegítő képessége miatt fontos szerepet játszik a patogenezisben, különösen a destruktív csontbetegségekben.
Fiziológiai szempontból az IL-17-nek számos fontos szerepe van, bár a legtöbb vizsgálat szerint a keringő IL-17 szintje általában nem kimutatható vagy elhanyagolható. Különösen a granulociták vérképzőszervi fejlődésében játszik szerepet a csontvelőben, ahol sok IL-17-termelő sejt található (Murphy és mtsai., 2012; Reynolds és mtsai., 2010; Miossec és mtsai., 2009; Gaffen, 2011). Számos vizsgálat mutatta ki in vivo és in vitro, hogy az IL-17 elősegíti a granulociták fejlődését az eritrocitákkal szemben, bár ez a hatás valószínűleg közvetett módon, a G-CSF és más faktorok fokozott expresszióján keresztül közvetül a támogató sejtekből válaszul az IL-17-re (Mojsilovic és mtsai., 2015; Krstic és mtsai., 2012). Ezt a hipotézist igazolták azok a vizsgálatok, amelyekben az IL-17 kezelés csak a kulcsfontosságú támogató faktorok termelésére képes stromasejtek jelenlétében segítette elő a vérképződést, de azok hiányában nem. Ezen túlmenően az IL-17-et overexpresszáló modellek gyakran mutattak megnövekedett granulocitaszintet, valamint az eritroidok fejlődésének hiányából adódó vérszegénységet. Úgy tűnik azonban, hogy az IL-17 nem nélkülözhetetlen a megfelelő vérképzéshez, mivel a knockout modellek nem mutatnak kóros vérképet. Mivel az IL-17 túlnyomórészt közvetett módon befolyásolja a vérképződést, a mikrokörnyezet és a támogató sejtek állapota fontos az IL-17 hatása szempontjából. Az abnormális mikrokörnyezeti állapotok, mint például a rák vagy a gyulladás, az IL-17 fiziológiás körülményektől eltérő hatásaihoz vezethetnek. Az IL-17 szerepet játszhat az őssejtek mobilizálásában is, ami gyakran gyulladásos állapotokra, fertőzésekre és egyéb stresszhatásokra adott válaszreakció.
Mivel az IL-17 a javaslat szerint közvetve, más faktorokon keresztül hat a HSC-kre, elengedhetetlen az IL-17 stromasejttípusokra gyakorolt hatásának meghatározása. Az IL-17-et jelentős mértékben termelik a mesenchymális őssejtek, amelyek az IL-17 receptorait is expresszálják, ami arra utal, hogy az IL-17 képes parakrin vagy autokrin módon hatni (Mojsilovic és mtsai., 2015). Kimutatták, hogy az IL-17 elősegíti az oszteogén differenciálódást az adipogén differenciálódással szemben a humán BMSC-kben, ami ellenkező értelmű, mivel hagyományosan a gyulladást javasolták az adipogenezis elősegítésére (Shin és mtsai., 2009). Emellett egy 2018-as tanulmány kimutatta, hogy az MSC-k IL-17-gyel történő közvetlen kezelése erős osteogén hatáshoz vezetett, és elősegítette a pro-osteogén BMP2 kezelés hatását (Croes és mtsai., 2018). Vannak azonban más munkák is, amelyek ennek ellenkezőjét sugallják. Egy tanulmány azt mutatta, hogy az IL-17 megakadályozta a patkány osteoblastok differenciálódását (Kim et al., 2014), egy újabb tanulmány pedig azt mutatta, hogy az egér calvarialis osteoblastok ex vivo differenciálódása gátolt volt IL-17a jelenlétében. Bár vannak olyan állítások, amelyek szerint az IL-17 fontos a csont fenntartásában az osteogenezis elősegítésével, az IL-17a hiányos egerek nem mutattak különbséget az oszteoklasztok számában vagy a csontképződés ütemében, bár a periosteális csontképződés növekedett, ami arra utal, hogy fiziológiailag nem feltétlenül lényeges szereplő (Shaw és mtsai., 2016). Kóros körülmények között azonban úgy tűnik, hogy az IL-17 rendkívül fontos szerepet játszik a csontvesztés modulálásában. (Mojsilovic és mtsai., 2015; Adamopoulos és mtsai., 2010)
Az IL-17-ről azt is kimutatták, hogy közvetlenül elősegíti az oszteoklasztogenezist azáltal, hogy szinergizál a RANKL-lal és növeli a RANK expresszióját az oszteoklaszt prekurzorok felszínén (Adamopoulos és mtsai., 2010). Emellett egy másik vizsgálat kimutatta, hogy az IL-17 közvetlenül elősegítheti az oszteoklasztogenezist humán monocitákból (Yago és mtsai., 2009). Azonban ismét IL-17-hiányos egerek normális oszteoklastszámot mutattak in vivo. Egy másik jelentés azt mutatta, hogy a Th17 sejtek voltak az egyetlen sejttípus, amelyek képesek voltak közvetlenül elősegíteni az oszteoklasztogenezist, és az IL-17 volt felelős a fokozott oszteoklasztogenezisért.
Összességében úgy tűnik, hogy az IL-17 fontos, de redundáns szerepet játszhat a csontrendszer fenntartásában. Az IL-17 szintje számos pro-inflammatorikus betegségben jelentősen megemelkedik, ami valószínűleg a csontra gyakorolt kóros hatásaihoz vezet. Az IL-17 magas szintje gyakran vezet csontpusztuláshoz, összhangban pro-inflammatorikus hatásaival, és tovább elősegíti a TNF-α hatását. Léteznek IL-17-ellenes terápiás szerek, amelyeket különböző gyulladásos betegségek, köztük a pikkelysömör kezelésére használnak. Az IL-17 kóros mediátorként betöltött szerepe azonban nem egyértelmű, és még sok mindent meg kell érteni. Az anti-IL-17 terápiák például úgy hatnak, hogy fokozzák a gyulladást a bélben, ami az anti-IL-17 terápiákat alkalmazó betegeknél az IBD mellékhatásaihoz vezet. Nyilvánvaló, hogy az IL-17 sejttípusonként és környezeti beállítások alapján különböző szerepet játszik, de fontos terápiás célpontként szolgál a kóros csontvesztésben.