Il-17 in the Skeletal System
IL-17 została po raz pierwszy odkryta w latach 90. ubiegłego wieku, ale zyskała uznanie, gdy odkryto, że podgrupa limfocytów T pomocniczych, nazwanych obecnie komórkami Th17, wykazuje wysoki poziom ekspresji tej cytokiny. Później odkryto, że inne komórki układu odpornościowego również są zdolne do produkcji IL-17, co sprawiło, że cytokina ta stała się przedmiotem wielkiego zainteresowania (Reynolds i in., 2010; Miossec i in., 2009). Obecnie do głównych komórek produkujących IL-17 należą komórki Th17, ILC3, podzbiory komórek NK i inne limfocyty. Termin IL-17 często odnosi się do IL-17a, najbardziej dominującej z rodziny IL-17, która składa się z sześciu spokrewnionych cytokin, jak również IL-17f, która jest najbardziej zbliżona do IL-17a. Ponadto, receptor IL-17 występuje jako homodimer lub heterodimer składający się z pięciu możliwych podjednostek, co przyczynia się do różnych odpowiedzi downstream, które mogą przyczyniać się do specyficzności komórkowej i sygnałowej sygnalizacji. IL-17 działa na komórki w celu wywołania odpowiedzi zapalnej, dlatego też została uznana za cytokinę zapalną. Jak wszystkie cytokiny zapalne, IL-17 jest zdolna do aktywacji szlaku sygnałowego NF-κB i zwiększania siły aktywacji NF-κB przez inne bodźce zapalne (Reynolds i wsp., 2010; Miossec i wsp., 2009; Gaffen, 2011; Lee, 2013). Ponadto zauważono, że IL-17 promuje ekspresję NFkBiz, niekanonicznej podjednostki czynnika transkrypcyjnego NF-κB, a także szlak MAPK i inne szlaki sygnalizacyjne (Muromoto i wsp., 2016). Co ciekawe, jednym z głównych mechanizmów, za pomocą których IL-17 wywiera swoje działanie, jest zwiększanie stabilności niestabilnych transkryptów mRNA w celu promowania ich ekspresji. IL-17 jest implikowana w kilku stanach zapalnych, a przeciwciała hamujące dla IL-17 zostały po raz pierwszy wprowadzone do praktyki w 2015 roku, co sugeruje, że IL-17 jest krytycznym celem. Chociaż sama nie jest wysoce silnym mediatorem zapalenia, takim jak TNF-α, jej zdolność do promowania zapalnych efektów innych cytokin czyni ją ważną w patogenezie, szczególnie w destrukcyjnych chorobach kości.
Fizjologicznie wykazano, że IL-17 pełni wiele ważnych ról, mimo że większość badań wykazała, że krążące poziomy IL-17 są na ogół niewykrywalne lub pomijalne. W szczególności, odgrywa ona rolę w hematopoetycznym rozwoju granulocytów w szpiku kostnym, gdzie istnieje wiele komórek produkujących IL-17 (Murphy i in., 2012; Reynolds i in., 2010; Miossec i in., 2009; Gaffen, 2011). W kilku badaniach wykazano in vivo i in vitro, że IL-17 promuje rozwój granulocytów w stosunku do erytrocytów, choć efekt ten jest prawdopodobnie pośrednio mediowany poprzez zwiększoną ekspresję G-CSF i innych czynników z komórek podporowych w odpowiedzi na IL-17 (Mojsilovic i wsp., 2015; Krstic i wsp., 2012). Prawdziwości tej hipotezy dowiodły badania, w których leczenie IL-17 promowało hematopoezę tylko w obecności komórek stromalnych, które mają zdolność do produkcji kluczowych czynników wspierających, ale nie w ich braku. Ponadto, modele z nadekspresją IL-17 często wykazywały zwiększony poziom granulocytów, jak również niedokrwistość spowodowaną brakiem rozwoju erytroidów. Jednakże, IL-17 nie wydaje się być niezbędna do prawidłowej hematopoezy, ponieważ modele pozbawione IL-17 nie wykazują nieprawidłowej morfologii krwi. Ponieważ IL-17 wpływa głównie na hematopoezę pośrednio, status mikrośrodowiska i komórek wspierających jest ważny dla efektu działania IL-17. Nieprawidłowe mikro¶rodowisko, takie jak w nowotworach lub stanach zapalnych, może prowadzić do innych efektów działania IL-17 niż w warunkach fizjologicznych. IL-17 może być również zaangażowana w mobilizację komórek macierzystych, która jest często odpowiedzią na stany zapalne, infekcje i inne stresy.
Ponieważ proponuje się, aby IL-17 działała na HSC pośrednio poprzez inne czynniki, istotne jest określenie wpływu IL-17 na typy komórek stromalnych. IL-17 jest produkowana w znacznym stopniu przez mezenchymalne komórki macierzyste, które również wykazują ekspresję receptorów dla IL-17, co sugeruje jej zdolność do działania w sposób parakrynny lub autokrynny (Mojsilovic i wsp., 2015). Wykazano, że IL-17 promuje różnicowanie osteogeniczne nad różnicowaniem adipogenicznym w ludzkich BMSC’s, co jest sprzeczne z intuicją, ponieważ tradycyjnie zapalenie było proponowane do promowania adipogenezy (Shin i in., 2009). Ponadto, badanie z 2018 r. wykazało, że bezpośrednie leczenie MSC’s za pomocą IL-17 prowadziło do silnego efektu osteogennego i promowało działanie proosteogennego leczenia BMP2 (Croes i in., 2018). Istnieją jednak inne prace, które sugerują coś przeciwnego. W jednym z badań wykazano, że IL-17 zapobiegała różnicowaniu osteoblastów szczura (Kim i in., 2014), a w nowszej pracy wykazano, że różnicowanie ex vivo osteoblastów cielęcych murine było hamowane w obecności IL-17a. Chociaż istnieją twierdzenia, że IL-17 jest ważna dla utrzymania kości poprzez promowanie osteogenezy, myszy z niedoborem IL-17a nie wykazywały różnicy w liczbie osteoklastów, ani w tempie tworzenia kości, chociaż występowało zwiększone tworzenie kości okostnej, co sugeruje, że może nie być istotnym graczem fizjologicznie (Shaw i in., 2016). Jednakże w warunkach patologicznych, IL-17 wydaje się odgrywać bardzo ważną rolę w modulowaniu utraty kości. (Mojsilovic et al., 2015; Adamopoulos et al., 2010)
IL-17 wykazano również, że bezpośrednio promuje osteoklastogenezę poprzez synergizm z RANKL i zwiększenie ekspresji RANK na powierzchni prekursorów osteoklastów (Adamopoulos et al., 2010). Ponadto, w innym badaniu wykazano, że IL-17 może bezpośrednio promować osteoklastogenezę z ludzkich monocytów (Yago i in., 2009). Jednakże, ponownie myszy z niedoborem IL-17 wykazywały normalną liczbę osteoklastów in vivo. Inny raport wykazał, że komórki Th17 były jedynym typem komórek zdolnym do bezpośredniego promowania osteoklastogenezy i że IL-17 była odpowiedzialna za zwiększoną osteoklastogenezę.
Ogółem wydaje się, że IL-17 może odgrywać ważną, ale nadmiarową rolę w utrzymaniu układu kostnego. Poziomy IL-17 znacznie wzrastają w wielu chorobach prozapalnych, co prawdopodobnie prowadzi do jej patologicznego wpływu na kości. Wysoki poziom IL-17 często prowadzi do destrukcji kości, zgodnie z jej prozapalnym działaniem, i dodatkowo promuje działanie TNF-α. Istnieją terapeutyki anty-IL-17, które są stosowane w różnych chorobach zapalnych, w tym w łuszczycy. Jednakże rola IL-17 jako mediatora patologicznego nie jest jednoznacznie określona i istnieje wiele informacji, które muszą zostać poznane. Na przykład, terapeutyki anty-IL-17 działają zwiększając stan zapalny w jelitach, co prowadzi do efektów ubocznych IBD u pacjentów stosujących terapeutyki anty-IL-17. Oczywiste jest, że IL-17 odgrywa różne role w zależności od typu komórek i środowiska, ale jest ważnym celem terapeutycznym w patologicznej utracie kości.