Il-17 im Skelettsystem
IL-17 wurde zum ersten Mal in den 1990er Jahren entdeckt, erlangte aber an Bedeutung, als enthüllt wurde, dass eine Untergruppe von T-Helferzellen, die jetzt als Th17-Zellen bezeichnet werden, dieses Zytokin in hohen Mengen exprimieren. Später wurde entdeckt, dass auch andere Immunzellen in der Lage sind, IL-17 zu produzieren, wodurch dieses Zytokin von großem Interesse wurde (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009). Zu den wichtigsten Zellen, die IL-17 produzieren, gehören derzeit Th17-Zellen, ILC3, NK-Zell-Untergruppen und andere Lymphozyten. Der Begriff IL-17 bezieht sich häufig auf IL-17a, den wichtigsten Vertreter der IL-17-Familie, die aus sechs verwandten Zytokinen besteht, sowie auf IL-17f, das mit IL-17a am engsten verwandt ist. Darüber hinaus kommt der IL-17-Rezeptor als Homo- oder Heterodimer vor, das sich aus fünf möglichen Untereinheiten zusammensetzt, was zu verschiedenen nachgeschalteten Reaktionen beiträgt, die möglicherweise zur Zell- und Signalspezifität der Signalgebung beitragen. IL-17 wirkt auf Zellen, um eine Entzündungsreaktion auszulösen, und wurde daher als Entzündungszytokin identifiziert. Wie alle entzündlichen Zytokine ist IL-17 in der Lage, den NF-κB-Signalweg zu aktivieren und die Wirksamkeit der NF-κB-Aktivierung durch andere Entzündungsreize zu erhöhen (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011; Lee, 2013). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass IL-17 die Expression von NFkBiz, einer nicht-kanonischen Untereinheit des NF-κB-Transkriptionsfaktors, sowie den MAPK-Signalweg und andere Signalwege fördert (Muromoto et al., 2016). Interessanterweise besteht einer der Hauptmechanismen, durch den IL-17 seine Wirkung entfaltet, in der Erhöhung der Stabilität instabiler mRNA-Transkripte, um deren Expression zu fördern. IL-17 wird mit verschiedenen entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht, und 2015 wurden erstmals hemmende Antikörper gegen IL-17 in die Praxis eingeführt, was darauf hindeutet, dass IL-17 ein wichtiges Ziel ist. Obwohl IL-17 allein kein hochwirksamer Entzündungsmediator wie TNF-α ist, ist es aufgrund seiner Fähigkeit, die entzündlichen Wirkungen anderer Zytokine zu fördern, wichtig für die Pathogenese, insbesondere bei destruktiven Knochenerkrankungen.
Physiologisch gesehen hat IL-17 nachweislich viele wichtige Funktionen, auch wenn die meisten Studien gezeigt haben, dass die zirkulierenden IL-17-Spiegel im Allgemeinen nicht nachweisbar oder vernachlässigbar sind. Insbesondere spielt es eine Rolle bei der hämatopoetischen Entwicklung von Granulozyten im Knochenmark, wo es viele IL-17 produzierende Zellen gibt (Murphy et al., 2012; Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011). Mehrere Studien haben in vivo und in vitro gezeigt, dass IL-17 die Entwicklung von Granulozyten gegenüber Erythrozyten fördert, obwohl dieser Effekt wahrscheinlich indirekt über eine erhöhte Expression von G-CSF und anderen Faktoren aus unterstützenden Zellen in Reaktion auf IL-17 vermittelt wird (Mojsilovic et al., 2015; Krstic et al., 2012). Diese Hypothese wurde durch Studien bestätigt, in denen die IL-17-Behandlung die Hämatopoese nur in Anwesenheit von Stromazellen förderte, die in der Lage sind, wichtige unterstützende Faktoren zu produzieren, nicht aber in deren Abwesenheit. Darüber hinaus wiesen IL-17 überexprimierende Modelle häufig eine erhöhte Anzahl von Granulozyten sowie eine Anämie auf, die auf eine mangelnde Entwicklung der Erythrozyten zurückzuführen war. IL-17 scheint jedoch für eine ordnungsgemäße Hämatopoese nicht wesentlich zu sein, da Knockout-Modelle keine abnormen Blutwerte aufweisen. Da IL-17 die Hämatopoese vorwiegend indirekt beeinflusst, ist der Zustand der Mikroumgebung und der unterstützenden Zellen wichtig für die Wirkung von IL-17. Abnormale Zustände der Mikroumgebung, wie bei Krebs oder Entzündungen, können zu anderen Wirkungen von IL-17 führen als unter physiologischen Bedingungen. IL-17 kann auch an der Mobilisierung von Stammzellen beteiligt sein, die häufig eine Reaktion auf Entzündungen, Infektionen und andere Stresssituationen ist.
Da IL-17 indirekt über andere Faktoren auf die HSC wirken soll, ist es wichtig, die Wirkung von IL-17 auf Stromazelltypen zu bestimmen. IL-17 wird in erheblichem Maße von mesenchymalen Stammzellen produziert, die auch Rezeptoren für IL-17 exprimieren, was darauf hindeutet, dass IL-17 auf parakrine oder autokrine Weise wirken kann (Mojsilovic et al., 2015). Es wurde gezeigt, dass IL-17 die osteogene Differenzierung gegenüber der adipogenen Differenzierung in menschlichen BMSC fördert, was kontraintuitiv ist, da traditionell angenommen wird, dass eine Entzündung die Adipogenese fördert (Shin et al., 2009). Darüber hinaus zeigte eine Studie aus dem Jahr 2018, dass die direkte Behandlung von MSC mit IL-17 zu einer starken osteogenen Wirkung führt und die Wirkung der pro-osteogenen BMP2-Behandlung fördert (Croes et al., 2018). Es gibt jedoch auch Arbeiten, die das Gegenteil nahelegen. In einer Studie wurde gezeigt, dass IL-17 die Osteoblastendifferenzierung bei Ratten verhindert (Kim et al., 2014), und in einer neueren Arbeit wurde gezeigt, dass die Ex-vivo-Differenzierung von Mäuse-Kalvarialosteoblasten in Gegenwart von IL-17a gehemmt wurde. Es wird zwar behauptet, dass IL-17 für die Aufrechterhaltung des Knochens wichtig ist, indem es die Osteogenese fördert, doch zeigten IL-17a-defiziente Mäuse keinen Unterschied in der Anzahl der Osteoklasten oder der Knochenbildungsrate, obwohl sie eine erhöhte periostale Knochenbildung aufwiesen, was darauf hindeutet, dass IL-17a physiologisch gesehen möglicherweise keine wesentliche Rolle spielt (Shaw et al., 2016). Unter pathologischen Bedingungen scheint IL-17 jedoch eine äußerst wichtige Rolle bei der Regulierung des Knochenverlusts zu spielen. (Mojsilovic et al., 2015; Adamopoulos et al., 2010)
Es wurde auch gezeigt, dass IL-17 die Osteoklastogenese direkt fördert, indem es mit RANKL synergiert und die Expression von RANK auf der Oberfläche von Osteoklastenvorläufern erhöht (Adamopoulos et al., 2010). Darüber hinaus zeigte eine andere Studie, dass IL-17 die Osteoklastogenese aus menschlichen Monozyten direkt fördern kann (Yago et al., 2009). Allerdings zeigten auch hier IL-17-defiziente Mäuse in vivo eine normale Osteoklastenzahl. In einem anderen Bericht wurde gezeigt, dass Th17-Zellen als einziger Zelltyp in der Lage sind, die Osteoklastogenese direkt zu fördern, und dass IL-17 für die erhöhte Osteoklastogenese verantwortlich ist.
Insgesamt scheint IL-17 eine wichtige, aber redundante Rolle bei der Erhaltung des Skelettsystems zu spielen. Der IL-17-Spiegel steigt bei vielen entzündungsfördernden Krankheiten deutlich an, was wahrscheinlich zu den pathologischen Auswirkungen auf die Knochen führt. Hohe IL-17-Spiegel führen in Übereinstimmung mit ihren entzündungsfördernden Wirkungen häufig zur Zerstörung der Knochen und fördern die Wirkung von TNF-α. Es gibt Anti-IL-17-Therapeutika, die bei verschiedenen Entzündungskrankheiten, einschließlich Psoriasis, eingesetzt werden. Die Rolle von IL-17 als pathologischer Mediator ist jedoch nicht eindeutig geklärt, und es gibt noch viel mehr Informationen, die verstanden werden müssen. So wirken Anti-IL-17-Therapeutika beispielsweise entzündungsfördernd im Darm, was bei Patienten, die Anti-IL-17-Therapeutika anwenden, zu Nebenwirkungen von CED führt. Es ist klar, dass IL-17 je nach Zelltyp und Umweltbedingungen unterschiedliche Rollen spielt, aber es dient als wichtiges therapeutisches Ziel bei pathologischem Knochenverlust.