Il-17 dans le système squelettique
L’IL-17 a été découverte dans les années 1990, mais a été appréciée lorsqu’il a été dévoilé qu’un sous-ensemble de cellules T auxiliaires, désormais appelées cellules Th17, exprimait cette cytokine à des niveaux élevés. On a découvert par la suite que d’autres cellules immunitaires avaient également la capacité de produire de l’IL-17, ce qui en fait une cytokine de grand intérêt (Reynolds et al., 2010 ; Miossec et al., 2009). Actuellement, les principales cellules qui produisent l’IL-17 sont les cellules Th17, les ILC3, les sous-ensembles de cellules NK et d’autres lymphocytes. Le terme IL-17 fait souvent référence à l’IL-17a, la plus prédominante de la famille IL-17, qui comprend six cytokines apparentées, ainsi qu’à l’IL-17f qui est la plus proche de l’IL-17a. En outre, le récepteur de l’IL-17 se présente sous la forme d’un homodimère ou d’un hétérodimère composé de cinq sous-unités possibles, ce qui contribue à différentes réponses en aval pouvant contribuer à la spécificité cellulaire et de signal de la signalisation. L’IL-17 agit sur les cellules pour induire une réponse inflammatoire, et elle a donc été identifiée comme une cytokine inflammatoire. Comme toutes les cytokines inflammatoires, l’IL-17 est capable d’activer la voie de signalisation NF-κB et d’augmenter la puissance d’activation de NF-κB par d’autres stimuli inflammatoires (Reynolds et al., 2010 ; Miossec et al., 2009 ; Gaffen, 2011 ; Lee, 2013). En outre, il a été noté que l’IL-17 favorise l’expression de NFkBiz, une sous-unité non canonique du facteur de transcription NF-κB, ainsi que la voie MAPK et d’autres voies de signalisation (Muromoto et al., 2016). Il est intéressant de noter que l’un des principaux mécanismes par lesquels l’IL-17 exerce ses effets consiste à augmenter la stabilité des transcriptions d’ARNm instables afin de favoriser leur expression. L’IL-17 a été impliquée dans plusieurs états pathologiques inflammatoires et des anticorps inhibiteurs de l’IL-17 ont été introduits dans la pratique en 2015, ce qui suggère que l’IL-17 est une cible critique. Bien que seule, elle ne soit pas un médiateur inflammatoire très puissant comme le TNF-α, sa capacité à promouvoir les effets inflammatoires d’autres cytokines lui confère une importance dans la pathogenèse, en particulier dans les maladies osseuses destructrices.
Physiologiquement, il est démontré que l’IL-17 a de nombreux rôles importants, même si la plupart des études ont montré que les niveaux circulants d’IL-17 sont généralement indétectables ou négligeables. Plus précisément, elle joue un rôle dans le développement hématopoïétique des granulocytes dans la moelle osseuse, où existent de nombreuses cellules productrices d’IL-17 (Murphy et al., 2012 ; Reynolds et al., 2010 ; Miossec et al., 2009 ; Gaffen, 2011). Plusieurs études ont montré in vivo et in vitro que l’IL-17 favorise le développement des granulocytes par rapport aux érythrocytes, bien que cet effet soit probablement médié indirectement par une expression accrue de G-CSF et d’autres facteurs par les cellules de soutien en réponse à l’IL-17 (Mojsilovic et al., 2015 ; Krstic et al., 2012). Cette hypothèse a été confirmée par des études dans lesquelles le traitement par l’IL-17 a favorisé l’hématopoïèse uniquement en présence de cellules stromales, qui ont la capacité de produire des facteurs de soutien clés, mais pas en leur absence. En outre, les modèles surexprimant l’IL-17 présentaient fréquemment des taux accrus de granulocytes ainsi qu’une anémie due à l’absence de développement érythroïde. Cependant, l’IL-17 ne semble pas être essentielle à une hématopoïèse correcte, puisque les modèles knock-out ne présentent pas d’anomalies de la formule sanguine. Comme l’IL-17 affecte principalement l’hématopoïèse de manière indirecte, l’état du microenvironnement et des cellules de soutien est important pour l’effet de l’IL-17. Des états microenvironnementaux anormaux, comme dans le cas d’un cancer ou d’une inflammation, peuvent entraîner des effets de l’IL-17 différents de ceux observés dans des conditions physiologiques. L’IL-17 peut également être impliquée dans la mobilisation des cellules souches, qui est souvent une réponse aux états d’inflammation, d’infection et d’autres stress.
Puisqu’il est proposé que l’IL-17 agisse sur les CSH indirectement via d’autres facteurs, il est essentiel de déterminer l’effet de l’IL-17 sur les types de cellules stromales. L’IL-17 est produite de manière significative par les cellules souches mésenchymateuses, qui expriment également des récepteurs pour l’IL-17, ce qui suggère sa capacité à agir de manière paracrine ou autocrine (Mojsilovic et al., 2015). Il a été démontré que l’IL-17 favorise la différenciation ostéogénique par rapport à la différenciation adipogénique dans les BMSC humaines, ce qui est contre-intuitif puisque traditionnellement l’inflammation a été proposée pour favoriser l’adipogenèse (Shin et al., 2009). En outre, une étude de 2018 a montré que le traitement direct des CSM avec l’IL-17 entraîne un fort effet ostéogénique et favorise l’action du traitement pro-ostéogénique par la BMP2 (Croes et al., 2018). Cependant, d’autres travaux suggèrent le contraire. Une étude a montré que l’IL-17 empêchait la différenciation des ostéoblastes de rat (Kim et al., 2014) et un article plus récent a montré que la différenciation ex vivo des ostéoblastes calvariens murins était inhibée en présence d’IL-17a. Bien que certains affirment que l’IL-17 est importante pour le maintien de l’os en favorisant l’ostéogenèse, les souris déficientes en IL-17a n’ont montré aucune différence dans le nombre d’ostéoclastes ou le taux de formation osseuse, bien qu’il y ait eu une augmentation de la formation osseuse périostée, ce qui suggère qu’il ne s’agit peut-être pas d’un acteur essentiel sur le plan physiologique (Shaw et al., 2016). Cependant, dans des conditions pathologiques, l’IL-17 semble jouer un rôle très important dans la modulation de la perte osseuse. (Mojsilovic et al., 2015 ; Adamopoulos et al., 2010)
Il a également été démontré que l’IL-17 favorise directement l’ostéoclastogenèse en se mettant en synergie avec le RANKL et en augmentant l’expression du RANK à la surface des précurseurs des ostéoclastes (Adamopoulos et al., 2010). En outre, une autre étude a montré que l’IL-17 peut promouvoir directement l’ostéoclastogenèse à partir de monocytes humains (Yago et al., 2009). Cependant, là encore, les souris déficientes en IL-17 présentaient un nombre normal d’ostéoclastes in vivo. Un autre rapport a montré que les cellules Th17 étaient le seul type cellulaire capable de promouvoir directement l’ostéoclastogenèse, et que l’IL-17 était responsable de l’augmentation de l’ostéoclastogenèse.
Dans l’ensemble, il semble que l’IL-17 puisse jouer un rôle important mais redondant dans le maintien du système squelettique. Les niveaux d’IL-17 augmentent de manière significative dans de nombreuses maladies pro-inflammatoires, ce qui conduit probablement à ses effets pathologiques sur les os. Des taux élevés d’IL-17 entraînent souvent une destruction osseuse, conformément à ses effets pro-inflammatoires, et favorisent davantage les effets du TNF-α. Des thérapeutiques anti-IL-17 existent et sont utilisées pour diverses maladies inflammatoires, dont le psoriasis. Cependant, le rôle de l’IL-17 en tant que médiateur pathologique n’est pas clairement défini et il reste encore beaucoup d’informations à comprendre. Par exemple, les thérapeutiques anti-IL-17 agissent en augmentant l’inflammation dans l’intestin, ce qui entraîne des effets secondaires de MII chez les patients utilisant des thérapeutiques anti-IL-17. Il est clair que l’IL-17 joue des rôles différents selon le type de cellule et le contexte environnemental, mais elle sert de cible thérapeutique importante dans la perte osseuse pathologique.