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Structure pour Fidaxomicin (DB08874)

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Poids moyen : 1058.05
Monoisotopique : 1056.4252209 Formule chimique C52H74Cl2O18 Synonymes

• Difimicine
• Fidaxomicine
• Fidaxomicine
• Lipiarmicine

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• Lipiarmycine
• Lipiarrmycine
• Tiacumicine B

IDs externes

• OPT 80
• OPT-80
• PAR 01
• PAR 101
• PAR-101

Pharmacologie

Indication

La fidaxomicine est indiquée pour le traitement de la diarrhée associée aux Clostridioïdes (anciennement Clostridium) difficile-.associée à Clostridioides (anciennement Clostridium) difficile chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 6 mois et plus.10

La fidaxomicine ne doit être utilisée que chez les patients présentant une infection à C. difficile avérée ou fortement suspectée afin de réduire le risque de développement de bactéries résistantes aux médicaments et de maximiser l’efficacité thérapeutique de la fidaxomicine et des autres agents antimicrobiens.10

Affections associées

• Diarrhée associée au Clostridium Difficile (DACD)

Contre-indications &Avertissements boîte noire

Pharmacodynamique

La fidaxomicine a un profil antibactérien à spectre étroit, avec une puissante activité bactéricide spécifiquement contre C. difficile5. La concentration minimale inhibitrice pour 90 % des organismes pour la fidaxomicine contre C. difficile varie de 0,0078 à 2 μg/mL in vitro.2 L’activité bactéricide de la fidaxomicine est dépendante du temps6. En dehors de C. difficile, la fidaxomicine présente une activité inhibitrice modérée contre les bactéries à Gram positif (S. aureus et Enterococcus spp.) 5 et une faible activité contre la flore colique normale, y compris les anaérobies et les bacilles entériques à Gram négatif4. Il n’a pas été démontré que les isolats de C. difficile résistants aux rifamycines ou à d’autres classes d’antimicrobiens (tels que les céphalosporines, les fluoroquinolones, la clindamycine) présentaient une résistance croisée à la fidaxomicine.4

Mécanisme d’action

Clostridium difficile est une bactérie à Gram positif qui provoque diverses complications gastro-intestinales, telles que la diarrhée associée aux antibiotiques. L’infection à C. difficile peut être causée par une antibiothérapie, entraînant la perturbation de la flore intestinale humaine conduit à une surcroissance de C. difficile. Les conséquences de l’infection à C. difficile peuvent être légères à graves et parfois fatales.6

La fibaxomicine est hydrolysée en son métabolite actif, l’OP-1118, lors de son administration orale. Les deux composés exercent une activité bactéricide contre C. difficile en inhibant l’ARN polymérase bactérienne à la phase d’initiation du cycle de transcription.4 L’ARN polymérase est une enzyme bactérienne essentielle qui régule l’expression des gènes, catalyse les interactions entre les acides nucléiques et favorise plusieurs réactions enzymatiques bactériennes essentielles à la survie de la bactérie4. L’ARN polymérase centrale est composée d’un complexe de différentes sous-unités et contient le site actif.9 Pour initier la transcription bactérienne, le site actif de l’ARN polymérase centrale se lie à un facteur d’initiation σ spécifique du promoteur, qui localise et se lie à une région promotrice de l’ADN. L’interaction ADN-ARN polymérase favorise les étapes ultérieures de la transcription, ce qui implique la séparation des brins d’ADN.1 La fidaxomicine se lie au complexe matrice d’ADN-ARN polymérase, empêchant ainsi la séparation initiale des brins d’ADN pendant la transcription et inhibant la synthèse de l’ARN messager.Le spectre étroit de l’activité antimicrobienne de la fidaxomicine peut s’expliquer par le site cible unique de la fidaxomicine et les différentes sous-unités σ de la structure centrale de l’ARN polymérase parmi les espèces bactériennes4.

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Absorption

Après administration orale d’une dose unique de 200 mg de fidaxomicine chez des adultes sains, la Cmax de la fidaxomicine et de son principal métabolite OP-1118 était de 5.20 ± 2,81 ng/mL et 12,0 ± 6,06, respectivement. Le Tmax médian de la fidaxomicine était de 2 heures. L’absorption systémique de la fidaxomicine après administration orale est minime.10

Dans une étude sur l’effet des aliments impliquant des adultes en bonne santé, soit avec un repas riche en graisses, soit dans des conditions de jeûne, la Cmax de la fidaxomicine et de l’OP-1118 a été diminuée de 21,5 % et 33,4 %, respectivement ; cependant, cet effet est jugé cliniquement non significatif car l’action thérapeutique de la fidaxomicine ne dépend pas des concentrations du médicament dans la circulation systémique.10

Volume de distribution

La fidaxomicine est principalement confinée au tractus gastro-intestinal lorsqu’elle est administrée par voie orale10. Il existe des informations limitées sur le volume de distribution de la fidaxomicine.

Liaison aux protéines

La fidaxomicine ayant une absorption systémique minimale après administration orale, il existe des informations limitées sur le profil de liaison aux protéines plasmatiques de la fidoxamicine.

Métabolisme

Après administration orale, la fidaxomicine est transformée en son métabolite principal et pharmacologiquement actif, l’OP-1118, par hydrolyse au niveau de l’ester isobutyrique. Comme les enzymes cytochromes ne sont pas impliquées dans le métabolisme de la fidaxomicine, on suppose que cette biotransformation est médiée par l’acide gastrique ou l’activité enzymatique des microsomes intestinaux6,10.

Survol des produits ci-dessous pour visualiser les partenaires de réaction

• Fidaxomicine
  • OP-1118

Voie d’élimination

Après administration orale, la fidaxomicine est principalement excrétée dans les fèces. Plus de 92% de la dose a été retrouvée dans les faces sous forme de médicament parent inchangé ou de métabolites dans une étude constituée d’adultes sains ayant reçu des doses uniques de 200 mg et 300 mg de fidaxomicine. Dans une autre étude portant sur des adultes en bonne santé, environ 0,59 % de la dose administrée par voie orale (200 mg) a été retrouvé dans les urines sous la forme du principal métabolite, l’OP-1118.10

Demi-vie

Après administration par voie orale d’une dose unique de 200 mg de fidaxomicine chez des adultes en bonne santé, la demi-vie d’élimination de la fidaxomicine était d’environ 11,7 ± 4,80 heures10.

Clairance

Il existe des informations limitées sur la clairance de la fidaxomicine.

Effets indésirables

Toxicité

Chez le rat, la DL50 de la fidaxomicine était d’environ 200 mg/kg et la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) a été déterminée à 62,5 mg/kg après l’administration d’une dose intraveineuse unique5.

Il existe peu de données cliniques sur le surdosage aigu chez l’homme.10

Organismes affectés

• Bactéries gram-positives
• Peptoclostridium difficile

Voies d’administration non disponibles Effets pharmacogénomiques/ADR non disponibles

Interactions

Interactions médicamenteuses

• Approuvé
• Approuvé par les vétérinaires
• Nutraceutique
• Illicite
• Retrait
• Investigationnel

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• Expérimental
• Toutes les drogues

Drogue	Interaction
Intégration drogue-médicament interactions dans votre logiciel
Acénocoumarol	Le risque ou la gravité d’une hémorragie peut être augmenté lorsque la Fidaxomicine est associée à l’Acénocoumarol.
Vaccin BCG	L’efficacité thérapeutique du vaccin BCG peut être diminuée lorsqu’il est utilisé en association avec la Fidaxomicine.
Dicoumarol	Le risque ou la sévérité des saignements peut être augmenté lorsque la Fidaxomicine est associée au Dicoumarol.
Fluindione	Le risque ou la sévérité des saignements peut être augmenté lorsque Fidaxomicine est associé à Fluindione.
Lactulose	L’efficacité thérapeutique du Lactulose peut être diminuée lorsqu’il est utilisé en association avec Fidaxomicine.
Phénindione	Le risque ou la sévérité des saignements peut être augmenté lorsque Fidaxomicine est associé à la Phénindione.
Phénprocoumone	Le risque ou la sévérité des saignements peut être augmenté lorsque Fidaxomicine est associé au Phénprocoumone.
Acide picosulfurique	L’efficacité thérapeutique de l’acide picosulfurique peut être diminuée lorsqu’il est utilisé en association avec la Fidaxomicine.
Vaccin contre la typhoïde	L’efficacité thérapeutique du vaccin contre la typhoïde peut être diminuée lorsqu’il est utilisé en association avec la Fidaxomicine.
Vibrio cholerae CVD 103-HgR souche antigène vivant	L’efficacité thérapeutique du Vibrio cholerae CVD 103-HgR souche antigène vivant peut être diminuée lorsqu’il est utilisé en association avec la Fidaxomicine.

Améliorer les résultats des patients

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En savoir plus

Interactions alimentaires

• Prendre avec ou sans nourriture. Un repas riche en graisses diminue la Cmax de la fidaxomicine et de son métabolite de manière cliniquement non significative.

Produits

Produits de prescription de marque

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Nom	Dosage	Puissance	Route	Étiquetteur	Début de commercialisation	Fin de commercialisation	Région	Image
Dificid	Granule, pour suspension	200 mg/5mL	Oral	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-02-18	Non applicable	US
Dificid	Comprimé pelliculé	200 mg/1	Oral	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-05-27	Non applicable	US
Dificid	Comprimé, pelliculé	200 mg/1	Oral	Avera McKennan Hospital	2015-04-17	2017-05-24	US
Dificid	Comprimé	200 mg	Oral	Merck Ltd.	2012-06-21	Sans objet	Canada
Dificlir	Comprimé, pelliculé	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Non applicable	UE
Dificlir	Comprimé, pelliculé	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Sans objet	UE
Dificlir	Granule	40 mg/ml	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2020-12-16	Sans objet	UE
Dificlir	Comprimé, pelliculé	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Non applicable	UE
Dificlir	Comprimé, pelliculé	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Sans objet	UE

Catégories

Codes ATC A07AA12 – Fidaxomicine

• A07AA – Antibiotiques
• A07A – ANTIINFECTIFS INTESTINAUX
• A07 – ANTIDIARRHEAUX, INTESTINAL ANTIINFLAMMATORY/ANTIINFECTIVE AGENTS
• A – TRACTE ALIMENTAIRE ET METABOLISME

Catégories de médicaments Classification Non classé

Identifiants chimiques

UNII Z5N076G8YQ Numéro CAS 873857-62-6 Clé InChI ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

Référence de synthèse

Youe-Kong Shue, Chi-Jen Frank Du, Ming-Hsi Chiou, Mei-Chiao Wu, Yuan-Ting Chen, Franklin W. Okumu, Jonathan James Duffield, « Medium for the Production of Tiacumicin B ». Brevet américain US20100028970, délivré le 04 février 2010.

US20100028970 Références générales

1. Artsimovitch I, Seddon J, Sears P : La fidaxomicine est un inhibiteur de l’initiation de la synthèse de l’ARN bactérien. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2:S127-31. doi : 10.1093/cid/cis358.
2. Crawford T, Huesgen E, Danziger L : Fidaxomicin : un nouvel antibiotique macrocyclique pour le traitement de l’infection à Clostridium difficile. Am J Health Syst Pharm. 2012 Jun 1;69(11):933-43. doi : 10.2146/ajhp110371.
3. Auteurs non précisés : Fidaxomicine : Difimicine ; Lipiarmycine ; OPT 80 ; OPT-80 ; PAR 101 ; PAR-101. Drugs R D. 2010;10(1):37-45. doi : 10.2165/11537730-000000000-00000.
4. Zhanel GG, Walkty AJ, Karlowsky JA : Fidaxomicin : Un nouvel agent pour le traitement de l’infection à Clostridium difficile. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2015 Nov-Dec;26(6):305-12. doi : 10.1155/2015/934594.
5. Weiss K, Allgren RL, Sellers S : Analyse de la sécurité de la fidaxomicine en comparaison avec la vancomycine orale pour les infections à Clostridium difficile. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2:S110-5. doi : 10.1093/cid/cis390.
6. Vaishnavi C : Fidaxomicine- le nouveau médicament pour l’infection à Clostridium difficile. Indian J Med Res. 2015 Apr;141(4):398-407. doi : 10.4103/0971-5916.159251.
7. Louie TJ, Cannon K, Byrne B, Emery J, Ward L, Eyben M, Krulicki W : La fidaxomicine préserve le microbiome intestinal pendant et après le traitement de l’infection à Clostridium difficile (CDI) et réduit à la fois la réexpression de la toxine et la récurrence de la CDI. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2:S132-42. doi : 10.1093/cid/cis338.
8. Shue YK, Sears PS, Shangle S, Walsh RB, Lee C, Gorbach SL, Okumu F, Preston RA : Études de sécurité, de tolérance et de pharmacocinétique de l’OPT-80 chez des volontaires sains après des doses orales uniques et multiples. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Apr;52(4):1391-5. doi : 10.1128/AAC.01045-07. Epub 2008 Feb 11.
9. Mariani R, Maffioli SI : Inhibiteurs de l’ARN polymérase bactérienne : une vue d’ensemble organisée de leur structure, des dérivés, de l’activité biologique et de l’état actuel du développement clinique. Curr Med Chem. 2009;16(4):430-54. doi : 10.2174/092986709787315559.
10. Médicaments approuvés par la FDA : DIFICID (fidaxomicine) comprimés, pour usage oral
11. Santa Cruz Biotechnology, Inc : Fidaxomicin Safety Data Sheet

Liens externes KEGG Drug D09394 PubChem Compound 70678896 PubChem Substance 175427128 ChemSpider 8209640 RxNav 1111103 ChEBI 68590 ChEMBL CHEMBL1255800 PDBe Ligand FI8 RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Fidaxomicin AHFS Codes

• 08:12.12.92 – Autres Macrolides

Entrées PDB 6bzo / 6c06 / 6fbv Etiquette FDA

Fiche signalétique

Essais cliniques

Essais cliniques.

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Pharmacoéconomie

. Fabricants

Emballeurs

Formes posologiques

Prix non disponible Brevets

Numéro de brevet	Extension pédiatrique	. Extension	Approuvé	Expirations (estimées)	Région
US8859510	Oui	2014-10-14	2028-01-31	US
US7906489	Oui	2011-03-15	2027-09-04	US
US7378508	Oui	2008-05-27	2028-01-31	US
US7863249	Oui	2011-01-04	2028-01-31	US
US8586551	Yes	2013-11-19	2024-01-15	US
US9808530	Yes	2017-11-07	2034-11-28	US

Propriétés

Etat solide Propriétés expérimentales

Propriétés prédites

Caractéristiques ADMET prédites

Spectre

Spectre de masse (NIST) non disponible Spectre non disponible

Transporteurs

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Médicament créé le 12 mai 2013 22:32 / Mis à jour le 23 mars 2021 14:28

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