Dans cette étude, les résultats ont montré que les personnes randomisées pour recevoir le darunavir/ritonavir avaient une réponse virologique non inférieure après 48 semaines par rapport à celles randomisées pour recevoir le lopinavir/ritonavir (Kaletra). Cependant, ceux qui ont commencé le traitement avec une charge virale supérieure à 100 000 copies/ml étaient significativement plus susceptibles d’atteindre une charge virale durable indétectable s’ils recevaient le darunavir/ritonavir. (Ortiz)

Le darunavir a été homologué aux États-Unis pour être utilisé chez les personnes naïves de traitement, à raison de deux comprimés de 400 mg une fois par jour, avec une dose d’appoint de 100 mg de ritonavir. Fin 2008, une dose unique quotidienne de darunavir boosté a été approuvée aux États-Unis, dosée à 800mg de darunavir/ 100mg de ritonavir, pour un régime de première ligne.

Le darunavir/ritonavir a été comparé à l’atazanavir/ritonavir, au raltégravir et au dolutégravir dans deux essais cliniques chez des personnes non traitées auparavant.

Dans l’étude ACTG 5257, les personnes traitées par raltégravir étaient significativement plus susceptibles d’avoir une charge virale indétectable après 96 semaines par rapport à l’atazanavir/ritonavir ou au darunavir/ritonavir, mais aussi plus susceptibles de développer une résistance après un échec virologique.(Lennox)

Dans l’étude FLAMINGO, une proportion significativement plus élevée de personnes ayant reçu le dolutégravir plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avaient une charge virale indétectable après 96 semaines par rapport au darunavir/ritonavir (80 % contre 68 %). La différence entre les bras était plus prononcée chez les participants ayant une charge virale de base élevée (> 100 000 copies/ml) (82% vs 52% de réponse à la semaine 96) et chez les personnes prenant le squelette ténofovir/emtricitabine (79% vs 64%). La non-réponse virologique au traitement (dolutegravir 8% ; darunavir/ritonavir 12%) et la non-réponse pour d’autres raisons (dolutegravir 12% ; darunavir/ritonavir 21%) sont survenues moins fréquemment avec le dolutegravir. (Molina)

Pour les personnes ayant une expérience des ARV, l’étude TITAN a comparé le darunavir/ritonavir (600mg/100mg) deux fois par jour avec des capsules de lopinavir/ritonavir deux fois par jour (à la formulation précédente de 400mg/100mg), plus un régime de fond optimisé sélectionné par des tests de résistance.

Après 48 semaines de traitement, l’analyse en intention de traiter a montré que 77% des personnes randomisées pour recevoir le darunavir avaient une charge virale inférieure à 400 copies/ml, contre 68% des personnes randomisées pour recevoir le lopinavir/ritonavir. Cette différence était statistiquement significative et le darunavir/ritonavir était considéré comme supérieur au lopinavir/ritonavir en termes de suppression virologique. Une différence similaire est apparue lorsque la proportion de personnes ayant une charge virale inférieure à 50 copies/ml à la semaine 48 a été comparée.(Madruga) Sur la base de cette étude, le médicament a été autorisé à être utilisé dans l’UE pour toutes les personnes ayant une expérience des ARV.

La posologie uniquotidienne de 800mg/100mg de darunavir/ritonavir convient également à certaines personnes ayant une expérience du traitement. L’essai randomisé et ouvert ODIN a montré que cette dose en une prise par jour était aussi efficace pour supprimer la charge virale après 48 semaines qu’une dose de 600mg deux fois par jour chez les personnes ayant déjà reçu un traitement et qui ne présentaient pas de mutations de résistance au darunavir au début de l’essai. La dose à une prise par jour était également moins susceptible de provoquer des perturbations lipidiques. (Cahn)

L’étude ouverte GRACE a révélé que 600/100mg de darunavir/ritonavir deux fois par jour, plus un traitement de fond optimisé, était aussi efficace chez les femmes que chez les hommes après 48 semaines. Il y avait peu de différence dans les effets secondaires, sauf que les femmes étaient un peu plus susceptibles de signaler des nausées. (Currier)

Une mise en garde a été émise selon laquelle 0,5 % des personnes prenant du darunavir/ritonavir au cours de son développement clinique ont reçu un diagnostic d’hépatite d’origine médicamenteuse. Voir la section Effets secondaires ci-dessous pour plus d’informations sur ce sujet.

Prendre le médicament

Le darunavir est autorisé dans l’Union européenne et aux États-Unis pour une utilisation chez les personnes naïves de traitement et les personnes ayant déjà reçu un traitement.

En novembre 2012, un comprimé de 800 mg a reçu l’approbation de la Food and Drug Administration américaine, et a été approuvé en Europe en janvier 2013. Ce dosage est approuvé pour les adultes naïfs et les personnes ayant déjà reçu un traitement, sans résistance au darunavir, pris avec 100mg de ritonavir. Il permet aux personnes de prendre une pilule de darunavir une fois par jour.

Le darunavir 800mg est également approuvé pour une utilisation avec une dose d’appoint de 150mg de cobicistat. Un comprimé à dose fixe contenant du darunavir et du cobicistat est également disponible. Voir Rezolsta pour plus de détails.

Les personnes ayant déjà reçu un traitement doivent prendre 600mg deux fois par jour avec un boost de 100mg de ritonavir. Les personnes ayant déjà reçu un traitement et ne présentant pas de mutations de résistance associées au darunavir et ayant une charge virale inférieure à 100 000 copies/ml peuvent prendre une dose de 800 mg une fois par jour, boostée par le cobicistat.

Le darunavir doit être pris avec de la nourriture.

La plupart des études sur les interactions médicamenteuses ont utilisé la dose biquotidienne de darunavir boosté. Jusqu’à ce que davantage de données soient disponibles, la dose biquotidienne doit être envisagée lorsque le darunavir est utilisé avec l’éfavirenz, la névirapine et l’étravirine chez les personnes ayant déjà été traitées. Cependant, en association avec le raltégravir et le maraviroc, la posologie à une prise par jour est une option. Ni le lopinavir/ritonavir ni le saquinavir ne sont recommandés pour une utilisation avec le darunavir en raison d’une diminution significative de la concentration sérique du darunavir qui se produit lorsque ces médicaments sont utilisés ensemble.

Effets secondaires

Les effets secondaires courants du darunavir comprennent une élévation des lipides, un diabète, une insomnie, des céphalées, des vertiges, une neuropathie périphérique, une diarrhée, des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales. Les éruptions cutanées, les démangeaisons, la fatigue et la lassitude sont également fréquentes.

Une mise en garde a été émise par l’Agence européenne des médicaments et la Food and Drug Administration américaine concernant les problèmes hépatiques relatifs au darunavir. Environ 0,5 % des personnes prenant du darunavir/ritonavir au cours de son développement clinique ont reçu un diagnostic d’hépatite médicamenteuse. Les personnes présentant des problèmes hépatiques préexistants, notamment une infection par l’hépatite B ou l’hépatite C, avaient un risque plus élevé de développer une telle complication. Aucun ajustement de la dose de darunavir/ritonavir n’est recommandé pour les personnes présentant des problèmes hépatiques légers ou modérés, mais l’étiquette du produit aux Etats-Unis indique désormais que le médicament n’est pas recommandé pour les personnes présentant des problèmes hépatiques sévères.

La fonction hépatique doit être surveillée chez toutes les personnes avant le début du traitement par darunavir/ritonavir, et la surveillance des taux d’ALT/AST doit être accrue chez les personnes présentant des problèmes hépatiques préexistants au cours des premiers mois de traitement par le médicament. Si une personne présente une aggravation de sa fonction hépatique ou si elle développe des symptômes évocateurs d’une hépatite médicamenteuse (fatigue, perte de poids, nausées, jaunissement de la peau, urines foncées, douleurs au niveau du foie ou hypertrophie du foie), il est recommandé aux médecins d’envisager soit d’interrompre soit d’arrêter le traitement par darunavir/ritonavir.

Résistance

Une sous-analyse de la résistance dans les données groupées POWER 1, 2 et 3 de 24 semaines (utilisant 600mg de darunavir/100mg de ritonavir dosés deux fois par jour) chez des personnes ayant déjà été traitées a montré que le darunavir a une barrière génétique élevée à la résistance et qu’un grand nombre de mutations de fond du darunavir sont nécessaires pour que la résistance se développe. (de Meyer)

Interactions médicamenteuses

Le darunavir (Prezista) est dégradé par le système du cytochrome 3A4 dans le foie.

Les personnes prenant du darunavir ne doivent pas prendre les médicaments suivants :

• Alfuzosine
• Astemizole
• Carbamazépine (Tegretol)
• Cisapride
• Colchicine chez les personnes présentant une insuffisance rénale rénale ou hépatique
• Dihydroergotamine
• Ergonovine
• Tartrate d’ergotamine (Cafergot / Migril)
• Hypericine (Millepertuis)
• Carbamazépine (Tegretol) John’s wort)
• Lovastatine
• Méthylergonovine
• Midazolam (Hypnovel)
• Phénobarbital
• Phénytoïne (Epanutin)
• Pimozide (Orap)
• Rifampicine (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatine (Zocor)
• Terfénadine
• Triazolam.

Les médicaments suivants peuvent nécessiter un ajustement de la dose chez les personnes prenant du darunavir, ou peuvent nécessiter une modification de la dose de darunavir. Jusqu’à ce que davantage de données soient disponibles, ils doivent être utilisés avec le darunavir avec prudence :

• Atorvastatine (Lipitor)
• Bépidril
• Ciclosporine (Neoral / Sandimmun)
• Dexaméthasone
• Efavirenz (Sustiva)
• Félodipine (Plendil)

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• Propionate de fluticasone (Flixotide)
• Indinavir (Crixivan)
• Itraconazole (Sporanox)
• Kétoconazole (Nizoral)
• Lidocaïne
• Chlorhydrate de méthadone (Methadose)

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• Nicardipine hydrochloride (Cardene / Cardene SR)
• Nifedipine (Adalat / Adalat LA / Adalat Retard / Adipine MR / Adipine XL / Cardilate MR / Coracten SR / Coracten XL / Fortipine LA 40 / Hypolar Retard 20 / Nifedipress MR / Nifopress Retard / Slofedipine / Slofedipine XL / Tensipine MR)
• Paroxétine (Seroxat)
• Pravastatine sodique (Lipostat)
• Rifabutine (Mycobutine)
• Ritonavir-lopinavir (Kaletra)
• Sulfate de quinidine
• Sertraline (Lustral)
• Sildénafil (Viagra), une dose réduite est recommandée. Le sildénafil est contre-indiqué s’il est utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.
• Sirolimus (Rapamune)
• Tacrolimus (Prograf)
• Tadalafil (Cialis), une dose réduite est recommandée
• Chlorhydrate de trazodone (Molipaxin)
• Vardénafil (Levitra), une dose réduite est recommandée
• Voriconazole (Vfend)
• Warfarin sodique.

Les femmes utilisant l’éthinylestradiol ou la noréthidrone comme contraception hormonale peuvent présenter des taux réduits du contraceptif si elles prennent du darunavir. Des méthodes de contraception supplémentaires ou alternatives sont recommandées.

Le darunavir ne doit pas être pris avec les antiviraux à action directe contre l’hépatite C elbasvir/grazoprevir (Zepatier), simeprevir (Olysio), paritaprevir, ombitasvir et dasabuvir (Viekirax). Aucun ajustement de la dose des autres antiviraux à action directe n’est nécessaire.

Enfants

Le darunavir n’est pas adapté aux enfants de moins de 3 ans. La posologie pour les enfants est déterminée par le poids de l’enfant ; le poids minimum requis pour un traitement par darunavir/ritonavir est de 10 kg. Le darunavir est disponible sous forme de liquide ou de comprimé et doit être renforcé par des comprimés ou du liquide de ritonavir. Le cobicistat n’est pas recommandé chez les enfants.

Grossesse

Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices l’emportent sur les risques. Des taux sanguins plus faibles de darunavir ont été observés pendant la grossesse, impliquant un risque plus important d’échec du traitement et de résistance ultérieure au médicament à cette période.