Darunavir (Prezista) is een antiretroviraal geneesmiddel uit de klasse die bekendstaat als proteaseremmers. Proteaseremmers blokkeren de activiteit van het HIV-protease-enzym dat HIV gebruikt om grote virale eiwitten af te breken, zodat nieuwe HIV-deeltjes kunnen worden gevormd. Het remmen van deze werking vertraagt de HIV-replicatie en vertraagt de schade aan het immuunsysteem. Voor meer informatie over de werking van proteaseremmers, zie Proteaseremmers in Soorten antiretrovirale geneesmiddelen.
Darunavir (voorheen TMC114) is ontwikkeld door het Belgische bedrijf Tibotec en ontworpen om actief te zijn tegen HIV dat resistent is tegen de toen gangbare ‘eerste generatie’ proteaseremmers. Het werd oorspronkelijk in 2006 toegelaten door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en de Amerikaanse Food and Drug Administration voor gebruik bij zeer behandelingservaren mensen.
Deze aanbeveling was gebaseerd op gunstige resultaten van de POWER-studie, een gerandomiseerde vergelijking van darunavir/ritonavir met andere ritonavir-versterkte proteaseremmers bij mensen die ervaring hadden met alle drie klassen van antiretrovirale (ARV) geneesmiddelen die beschikbaar waren op het moment dat de studie begon. Deelnemers aan deze studie hadden relatief hoge niveaus van resistentie tegen proteaseremmers.
Naar aanleiding van de resultaten van de TITAN-studie in 2008, waarin boosted darunavir een duidelijk voordeel liet zien bij behandelingservaren mensen met minder blootstelling aan proteaseremmers, breidde het EMA de vergunning uit tot gebruik door mensen met eerdere ARV-ervaring.
In 2008 keurde de VS het gebruik van darunavir goed bij ARV-naïeve personen, op basis van gegevens uit de ARTEMIS-studie. Darunavir werd in februari 2009 in Europa goedgekeurd voor eerstelijnsgebruik eenmaal daags.
Respons op darunavir lijkt niet te variëren naargelang eerder gebruik van proteaseremmers. Analyses van resistentie in klinische studies hebben aangetoond dat HIV tot elf verschillende mutaties in het protease-enzym zou moeten accumuleren om resistent te worden tegen darunavir.
Effectiviteit
Darunavir/ritonavir wordt aanbevolen als een geprefereerd derde middel voor gebruik in combinatie met tenofovir en emtricitabine in eerstelijnsbehandeling in de behandelingsrichtlijnen van de British HIV Association en de VS.
Darunavir werd aanvankelijk toegelaten voor behandelingservaren mensen op basis van de resultaten van de POWER 1 en 2, fase IIb-studies. In deze studies werden twee verschillende doses boosted darunavir vergeleken met de effecten van andere proteaseremmers bij behandelingservaren personen. Na een 24 weken durende analyse werd 600mg darunavir en 100mg ritonavir geselecteerd als de optimale dosis en alle deelnemers in de darunavir/ritonavir-arm gebruikten die dosering.
Gebruik van darunavir werd goedgekeurd in een dosis van darunavir 600mg/ritonavir 100mg. (Clotet) (Lazzarin) Oorspronkelijk was het gebruik van darunavir in de EU beperkt tot zwaarbehandelde volwassenen bij wie meer dan één behandeling met een proteaseremmer was mislukt. In 2008 werd de vergunning uitgebreid tot alle personen met ervaring met antiretrovirale middelen (ARV’s).
In 2008 breidde de Amerikaanse Food and Drug Administration de indicatie voor darunavir uit tot het gebruik ervan als eerstelijnstherapie, eenmaal daags gedoseerd. De proteaseremmer kreeg ook volledige goedkeuring voor tweemaal daags gebruik bij alle mensen met eerdere ARV-ervaring. Deze goedkeuring was gebaseerd op gegevens van de ARTEMIS-studie.
Glossary
protease
Een enzym dat HIV gebruikt om grote eiwitten op te splitsen in kleinere, waaruit nieuwe HIV-deeltjes kunnen worden gemaakt.
resistentie
Een HIV-stam die resistent is tegen geneesmiddelen is een stam die minder gevoelig is voor de effecten van een of meer anti-HIV-geneesmiddelen als gevolg van een opeenstapeling van HIV-mutaties in zijn genotype. Resistentie kan het gevolg zijn van slechte therapietrouw of van overdracht van een reeds resistent virus.
behandelingservaren
Een persoon die eerder een behandeling voor een aandoening heeft ondergaan. Mensen die al eerder een behandeling hebben gehad, kunnen verschillende behandelingen hebben gehad en kunnen een hiv-stam hebben die resistent is tegen meerdere klassen geneesmiddelen.
antiretroviraal (ARV)
Een stof die werkt tegen retrovirussen zoals hiv. Er zijn verschillende klassen antiretrovirale middelen, die worden gedefinieerd aan de hand van de stap van de virale replicatie waarop zij zich richten: nucleoside reverse transcriptaseremmers; non-nucleoside reverse transcriptaseremmers; proteaseremmers; entry-remmers; integraseremmers (strektransferremmers).
lever
Een essentieel orgaan dat betrokken is bij de vertering van voedsel en de uitscheiding van afvalstoffen uit het lichaam.
In die studie toonden de resultaten aan dat mensen die waren gerandomiseerd om darunavir/ritonavir te krijgen, na 48 weken een niet-inferieure virologische respons hadden in vergelijking met degenen die waren gerandomiseerd om lopinavir/ritonavir (Kaletra) te krijgen. Bij degenen die de behandeling begonnen met een viral load van meer dan 100.000 kopieën/ml was de kans echter aanzienlijk groter dat zij een aanhoudende ondetecteerbare viral load bereikten als zij darunavir/ritonavir kregen. (Ortiz)
Darunavir is in de VS toegelaten voor gebruik bij mensen die nog geen behandeling hebben ondergaan, in de vorm van twee tabletten van 400 mg eenmaal daags met een boostdosis ritonavir van 100 mg. Eind 2008 werd in de VS een eenmaal daagse dosering van boosted darunavir goedgekeurd, gedoseerd als darunavir 800mg/ritonavir 100mg, voor een eerstelijnsregime.
Darunavir/ritonavir is vergeleken met atazanavir/ritonavir, raltegravir en dolutegravir in twee klinische studies bij voorheen onbehandelde mensen.
In de ACTG 5257-studie hadden mensen die met raltegravir werden behandeld aanzienlijk meer kans op een ondetecteerbare viral load na 96 weken in vergelijking met atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir, maar ook meer kans op het ontwikkelen van resistentie na virologisch falen.(Lennox)
In de FLAMINGO-studie had een significant hoger percentage mensen die dolutegravir plus twee nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s) kregen, een ondetecteerbare viral load na 96 weken in vergelijking met darunavir/ritonavir (80% vs 68%). Het verschil tussen de groepen was het meest uitgesproken bij deelnemers met een hoge baseline viral load (> 100.000 kopieën/ml) (82% vs 52% respons tot week 96) en bij mensen die de tenofovir/emtricitabine backbone gebruikten (79% vs 64%). Virologische non-respons op de behandeling (dolutegravir 8%; darunavir/ritonavir 12%) en non-respons om andere redenen (dolutegravir 12%; darunavir/ritonavir 21%) kwamen minder vaak voor met dolutegravir. (Molina)
Voor ARV-ervaren personen vergeleek de TITAN-studie tweemaal daags darunavir/ritonavir (600mg/100mg) met tweemaal daags lopinavir/ritonavir-capsules (in de eerdere formulering van 400mg/100mg), plus een geoptimaliseerd achtergrondregime geselecteerd op basis van resistentietests.
Na 48 weken behandeling bleek uit intent-to-treat analyse dat 77% van degenen die waren gerandomiseerd om darunavir te krijgen een viral load van minder dan 400 kopieën/ml hadden, vergeleken met 68% van degenen die waren gerandomiseerd om lopinavir/ritonavir te krijgen. Dit was statistisch significant en darunavir/ritonavir werd gezien als superieur aan lopinavir/ritonavir wat betreft virologische suppressie. Een soortgelijk verschil kwam naar voren toen het percentage mensen met een viral load van minder dan 50 kopieën/ml in week 48 werd vergeleken.(Madruga) Op basis van deze studie werd het geneesmiddel toegelaten voor gebruik in de EU voor alle ARV-ervaren mensen.
Eenmaal daags doseren van 800mg/100mg darunavir/ritonavir is ook geschikt voor sommige behandelingsexperiënte mensen. Uit de gerandomiseerde, open-label ODIN-studie bleek dat deze eenmaal daagse dosis even effectief was in het onderdrukken van de viral load na 48 weken als een tweemaal daagse dosis van 600 mg bij behandelingservaren mensen die bij het begin van de studie geen resistentiemutaties tegen darunavir hadden. De eenmaal daagse dosis veroorzaakte ook minder vaak lipidenstoornissen. (Cahn)
In de open-label GRACE-studie werd vastgesteld dat 600/100 mg darunavir/ritonavir tweemaal daags, plus een geoptimaliseerde achtergrondtherapie, na 48 weken even effectief was bij vrouwen als bij mannen. Er was weinig verschil in bijwerkingen, behalve dat vrouwen iets vaker misselijkheid rapporteerden. (Currier)
Er is een waarschuwing dat bij 0,5% van de mensen die darunavir/ritonavir innamen tijdens de klinische ontwikkeling, door het geneesmiddel veroorzaakte hepatitis werd vastgesteld. Zie de rubriek Bijwerkingen hieronder voor meer informatie over dit onderwerp.
Innemen
Darunavir is zowel in de Europese Unie als in de VS toegelaten voor gebruik bij zowel mensen die nog geen behandeling hebben ondergaan als bij mensen die al wel een behandeling hebben ondergaan.
In november 2012 kreeg een 800 mg tablet goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration, en werd in januari 2013 in Europa goedgekeurd. Deze dosering is goedgekeurd voor behandelings-naïeve en behandelings-ervaren volwassenen zonder resistentie tegen darunavir, ingenomen met 100 mg ritonavir. Het stelt mensen in staat om één keer per dag één darunavir-pil in te nemen.
Darunavir 800mg is ook goedgekeurd voor gebruik met een boostingdosis van 150mg cobicistat. Er is ook een vaste-doseringstablet beschikbaar die darunavir en cobicistat bevat. Zie Rezolsta voor meer informatie.
Behandelingsbevattende mensen moeten 600mg tweemaal daags innemen, versterkt met ritonavir 100mg. Behandelingservaren personen zonder darunavir-geassocieerde resistentiemutaties en een virale belasting van minder dan 100.000 kopieën/ml kunnen eenmaal daags een dosis van 800 mg nemen, versterkt met cobicistat.
Darunavir moet worden ingenomen met voedsel.
De meeste interactiestudies tussen geneesmiddelen gebruikten de tweemaal daagse dosis van versterkt darunavir. Totdat meer gegevens beschikbaar zijn, moet een tweemaal daagse dosering worden overwogen wanneer darunavir wordt gebruikt met efavirenz, nevirapine, en etravirine bij behandelingservaren mensen. Echter, in combinatie met raltegravir en maraviroc is eenmaal daags doseren een optie. Noch lopinavir/ritonavir noch saquinavir wordt aanbevolen voor gebruik met darunavir vanwege een aanzienlijke daling van de serumconcentratie van darunavir die optreedt wanneer deze geneesmiddelen samen worden gebruikt.
Bijwerkingen
Gemeenschappelijke bijwerkingen van darunavir zijn verhoogde lipiden, diabetes, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie, diarree, misselijkheid, braken en buikpijn. Uitslag, jeuk, vermoeidheid en moeheid komen ook vaak voor.
Het Europees Geneesmiddelenbureau en de Amerikaanse Food and Drug Administration hebben een waarschuwing afgegeven met betrekking tot leverproblemen met betrekking tot darunavir. Bij ongeveer 0,5% van de mensen die tijdens de klinische ontwikkeling darunavir/ritonavir innamen, werd een door het geneesmiddel veroorzaakte hepatitis vastgesteld. Mensen met reeds bestaande leverproblemen, waaronder hepatitis B- of hepatitis C-infectie, hadden een groter risico op het ontwikkelen van een dergelijke complicatie. Er wordt geen aanpassing van de dosis darunavir/ritonavir aanbevolen voor mensen met milde of matige leverproblemen, maar het Amerikaanse productetiket vermeldt nu dat het geneesmiddel niet wordt aanbevolen voor mensen met ernstige leverproblemen.
De leverfunctie moet bij alle mensen worden gecontroleerd voordat de behandeling met darunavir/ritonavir wordt gestart, en de controle van ALT/AST-spiegels moet worden verhoogd bij mensen met reeds bestaande leverproblemen gedurende de eerste paar maanden van de behandeling met het geneesmiddel. Als een persoon een verslechtering van zijn leverfunctie ervaart, of als hij symptomen ontwikkelt die wijzen op door het geneesmiddel veroorzaakte hepatitis (vermoeidheid, gewichtsverlies, misselijkheid, vergeling van de huid, donkere urine, pijn in de lever, of een vergrote lever), wordt artsen aangeraden te overwegen de behandeling met darunavir/ritonavir te onderbreken of te stoppen.
Resistentie
Een subanalyse van resistentie in de 24 weken gepoolde POWER 1, 2, en 3 gegevens (met 600mg darunavir/100mg ritonavir tweemaal daags gedoseerd) bij behandelingservaren mensen toonde aan dat darunavir een hoge genetische barrière heeft om resistentie te ontwikkelen en dat een groot aantal achtergrondmutaties van darunavir nodig zijn om resistentie te ontwikkelen. (de Meyer)
Druginteracties
Darunavir (Prezista) wordt afgebroken via het cytochroom 3A4-systeem in de lever.
Mensen die darunavir gebruiken, mogen de volgende geneesmiddelen niet gebruiken:
- Alfuzosine
- Astemizol
- Carbamazepine (Tegretol)
- Cisapride
- Colchicine bij mensen met nier of leverfunctiestoornis
- Dihydroergotamine
- Ergonovine
- Ergotamine tartraat (Cafergot / Migril)
- Hypericine (sint-janskruid)
- Hypericine (sint-janskruid)
- Janskruid)
- Lovastatine
- Methylergonovine
- Midazolam (Hypnovel)
- Phenobarbital
- Phenytoïne (Epanutin)
- Pimozide (Orap)
- Rifampicine (Rifadin / Rimactane)
- Simvastatine (Zocor)
- Terfenadine
- Triazolam.
Voor de volgende geneesmiddelen kan het nodig zijn de dosis aan te passen bij mensen die darunavir gebruiken, of kan het nodig zijn de dosis van darunavir aan te passen. Totdat meer gegevens beschikbaar zijn, moeten ze voorzichtig met darunavir worden gebruikt:
- Atorvastatine (Lipitor)
- Bepidril
- Ciclosporine (Neoral / Sandimmun)
- Dexamethason
- Efavirenz (Sustiva)
- Felodipine (Plendil)
- Fluticasonpropionaat (Flixotide)
- Indinavir (Crixivan)
- Itraconazol (Sporanox)
- Ketoconazol (Nizoral)
- Lidocaïne
- Methadonhydrochloride (Methadose)
- Nicardipinehydrochloride (Cardene / Cardene SR)
- Nifedipine (Adalat / Adalat LA / Adalat Retard / Adipine MR / Adipine XL / Cardilate MR / Coracten SR / Coracten XL / Fortipine LA 40 / Hypolar Retard 20 / Nifedipress MR / Nifopress Retard / Slofedipine / Slofedipine XL / Tensipine MR)
- Paroxetine (Seroxat)
- Pravastatinenatrium (Lipostat)
- Rifabutin (Mycobutin)
- Ritonavir-versterkte lopinavir (Kaletra)
- Quinidinesulfaat
- Sertraline (Lustral)
- Sildenafil (Viagra), wordt een verminderde dosis aanbevolen. Sildenafil is gecontra-indiceerd bij gebruik voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.
- Sirolimus (Rapamune)
- Tacrolimus (Prograf)
- Tadalafil (Cialis), een verlaagde dosis wordt aanbevolen
- Trazodonhydrochloride (Molipaxin)
- Vardenafil (Levitra), een verlaagde dosis wordt aanbevolen
- Voriconazol (Vfend)
- Warfarinenatrium.
Vrouwen die ethinylestradiol of norethidrone als hormonale anticonceptie gebruiken, kunnen verlaagde niveaus van het anticonceptiemiddel ervaren als zij darunavir innemen. Aanvullende of alternatieve anticonceptiemethoden worden aanbevolen.
Darunavir mag niet worden ingenomen met de hepatitis C direct-acting antivirals elbasvir/grazoprevir (Zepatier), simeprevir (Olysio), paritaprevir, ombitasvir en dasabuvir (Viekirax). Dosisaanpassing van andere direct werkende antivirale middelen is niet nodig.
Kinderen
Darunavir is ongeschikt voor gebruik bij kinderen jonger dan 3 jaar. De dosering voor kinderen wordt bepaald door het gewicht van het kind; het vereiste minimumgewicht voor behandeling met darunavir/ritonavir is 10 kg. Darunavir is beschikbaar in vloeibare of tabletvorm en moet worden versterkt met ritonavir-tabletten of -vloeistof. Cobicistat wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen.
Zwangerschap
Darunavir/ritonavir mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als de voordelen opwegen tegen de risico’s. Tijdens de zwangerschap zijn lagere bloedspiegels van darunavir waargenomen, wat een groter risico inhoudt op falen van de behandeling en latere resistentie tegen het geneesmiddel in deze periode.