Darunavir (Prezista) este un medicament antiretroviral din clasa cunoscută sub numele de inhibitori de protează. Inhibitorii de protează blochează activitatea enzimei protează HIV pe care HIV o folosește pentru a descompune proteinele virale mari, astfel încât să se poată forma noi particule HIV. Inhibarea acestei acțiuni încetinește replicarea HIV și întârzie afectarea sistemului imunitar. Pentru mai multe informații despre modul în care acționează inhibitorii de protează, a se vedea Inhibitori de protează în Tipuri de medicamente antiretrovirale.

Darunavir (fostul TMC114) a fost dezvoltat de compania belgiană Tibotec și conceput pentru a fi activ împotriva HIV rezistent la inhibitorii de protează „de primă generație” existenți la acea vreme. Acesta a fost autorizat inițial în 2006 de către Comitetul pentru medicamente de uz uman al Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) și de către US Food and Drug Administration pentru utilizarea la persoanele cu experiență de tratament ridicată.

Această recomandare s-a bazat pe rezultatele favorabile ale studiului POWER, o comparație randomizată a darunavir/ritonavir cu alți inhibitori de protează cu ritonavir la persoanele cu experiență cu toate cele trei clase de medicamente antiretrovirale (ARV) disponibile la momentul începerii studiului. Participanții la acest studiu prezentau niveluri relativ ridicate de rezistență la inhibitorii de protează.

În urma rezultatelor studiului TITAN din 2008, în care darunavirul potențat a prezentat un avantaj clar la persoanele cu experiență de tratament și cu o expunere mai mică la inhibitori de protează, EMA a extins licența pentru a include utilizarea acestuia la persoanele cu orice experiență anterioară cu ARV.

În 2008, SUA au aprobat utilizarea darunavirului la persoanele care nu au primit ARV, pe baza datelor din studiul ARTEMIS. Darunavirul a fost aprobat pentru utilizare în prima linie o dată pe zi în Europa în februarie 2009.

Răspunsul la darunavir nu pare să varieze în funcție de utilizarea anterioară a inhibitorilor de protează. Analizele de rezistență în studiile clinice au indicat că HIV ar trebui să acumuleze până la unsprezece mutații diferite în enzima protează pentru a deveni rezistent la darunavir.

Eficacitate

Darunavir/ritonavir este recomandat ca al treilea agent preferat pentru utilizare în asociere cu tenofovir și emtricitabină în tratamentul de primă linie în ghidurile de tratament ale Asociației britanice HIV și ale SUA.

Darunavir a fost inițial autorizat pentru persoanele cu experiență de tratament pe baza rezultatelor studiilor POWER 1 și 2, de fază IIb. În aceste studii, două doze diferite de darunavir potențat au fost comparate cu efectele altor inhibitori de protează la persoanele cu experiență de tratament. După o analiză de 24 de săptămâni, 600 mg de darunavir și 100 mg de ritonavir a fost selectată ca fiind doza optimă și toți participanții din brațul darunavir/ritonavir au utilizat această doză.

Utilizarea darunavirului a fost aprobată la o doză de darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg. (Clotet) (Lazzarin) Inițial, utilizarea darunavirului în UE a fost limitată la adulții foarte bine tratați care nu reușiseră mai mult de un regim care conținea un inhibitor de protează. În 2008, autorizarea sa a fost extinsă pentru a include orice persoană experimentată cu antiretrovirale (ARV).

În 2008, US Food and Drug Administration a extins indicația pentru darunavir pentru a include utilizarea acestuia ca tratament de primă linie, administrat o dată pe zi. Inhibitorul de protează a primit, de asemenea, aprobarea completă pentru utilizarea de două ori pe zi la toate persoanele cu experiență anterioară cu ARV. Această aprobare s-a bazat pe datele din studiul ARTEMIS.

În acel studiu, rezultatele au arătat că persoanele randomizate să primească darunavir/ritonavir au avut un răspuns virologic non-inferior după 48 de săptămâni, în comparație cu cele randomizate să primească lopinavir/ritonavir (Kaletra). Cu toate acestea, cei care au început tratamentul cu o încărcătură virală de peste 100.000 de copii/ml au avut o probabilitate semnificativ mai mare de a obține o încărcătură virală nedetectabilă susținută dacă au primit darunavir/ritonavir. (Ortiz)

Darunavirul a fost autorizat în SUA pentru a fi utilizat la persoanele naive de tratament, administrat sub formă de două comprimate de 400 mg o dată pe zi cu o doză suplimentară de 100 mg de ritonavir. La sfârșitul anului 2008, a fost aprobată în SUA administrarea unei doze unice zilnice de darunavir potențat, cu o doză de darunavir 800mg/ritonavir 100mg, pentru un regim de primă linie.

Darunavir/ritonavir a fost comparat cu atazanavir/ritonavir, raltegravir și dolutegravir în două studii clinice la persoane netratate anterior.

În studiul ACTG 5257, persoanele tratate cu raltegravir au avut o probabilitate semnificativ mai mare de a avea o încărcătură virală nedetectabilă după 96 de săptămâni, în comparație cu atazanavir/ritonavir sau darunavir/ritonavir, dar și o probabilitate mai mare de a dezvolta rezistență după eșecul virologic.(Lennox)

În studiul FLAMINGO, o proporție semnificativ mai mare de persoane care au primit dolutegravir plus doi inhibitori nucleozidici ai transcriptazei inverse (INRT) au avut o încărcătură virală nedetectabilă după 96 de săptămâni, comparativ cu darunavir/ritonavir (80% față de 68%). Diferența dintre brațe a fost mai pronunțată la participanții cu încărcătură virală inițială ridicată (> 100.000 de copii/ml) (82% vs 52% răspuns până în săptămâna 96) și la persoanele care au luat coloana vertebrală tenofovir/emtricitabină (79% vs 64%). Lipsa de răspuns virologic la tratament (dolutegravir 8%; darunavir/ritonavir 12%) și lipsa de răspuns din alte motive (dolutegravir 12%; darunavir/ritonavir 21%) au apărut mai rar cu dolutegravir. (Molina)

Pentru persoanele experimentate cu ARV, studiul TITAN a comparat darunavir/ritonavir de două ori pe zi (600 mg/100 mg) cu capsule de lopinavir/ritonavir de două ori pe zi (la formula anterioară de 400 mg/100 mg), plus un regim de fond optimizat selectat prin testarea rezistenței.

După 48 de săptămâni de tratament, analiza în funcție de intenția de tratament a arătat că 77% dintre cei randomizați să primească darunavir aveau o încărcătură virală sub 400 de copii/ml, comparativ cu 68% dintre cei randomizați să primească lopinavir/ritonavir. Acest lucru a fost semnificativ din punct de vedere statistic, iar darunavir/ritonavir a fost considerat ca având superioritate față de lopinavir/ritonavir în ceea ce privește supresia virologică. O diferență similară a apărut atunci când a fost comparată proporția de persoane cu o încărcătură virală sub 50 de copii/ml la săptămâna 48. (Madruga) Pe baza acestui studiu, medicamentul a fost autorizat pentru utilizare în UE pentru toate persoanele experimentate cu ARV.

Dozajul o dată pe zi de 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir este, de asemenea, potrivit pentru unele persoane experimentate cu tratament. Studiul randomizat, deschis, ODIN a constatat că această doză o dată pe zi este la fel de eficientă pentru suprimarea încărcăturii virale după 48 de săptămâni ca o doză de 600 mg de două ori pe zi la persoanele experimentate cu tratament care nu prezentau mutații de rezistență la darunavir la începutul studiului. Doza unică zilnică a fost, de asemenea, mai puțin susceptibilă de a provoca tulburări lipidice. (Cahn)

Studiul deschis GRACE a constatat că o doză de 600/100 mg de darunavir/ritonavir de două ori pe zi, plus un tratament de fond optimizat, a fost la fel de eficace la femei și la bărbați după 48 de săptămâni. Au existat puține diferențe în ceea ce privește efectele secundare, cu excepția faptului că femeile au fost ceva mai predispuse să raporteze greață. (Currier)

A fost emisă o atenționare conform căreia 0,5% dintre persoanele care au luat darunavir/ritonavir în timpul dezvoltării sale clinice au fost diagnosticate cu hepatită indusă de medicament. Vezi secțiunea Reacții adverse de mai jos pentru mai multe informații despre acest subiect.

Ingrijire

Darunavir este autorizat atât în Uniunea Europeană, cât și în SUA pentru utilizare atât la persoanele care nu urmează un tratament, cât și la cele cu experiență de tratament.

În noiembrie 2012, un comprimat de 800 mg a primit aprobarea US Food and Drug Administration și a fost aprobat în Europa în ianuarie 2013. Această doză este aprobată pentru adulții naivi de tratament și cei experimentați cu tratament, fără rezistență la darunavir, administrată împreună cu 100mg de ritonavir. Aceasta permite persoanelor să ia un singur comprimat de darunavir o dată pe zi.

Darunavir 800 mg este, de asemenea, aprobat pentru utilizare cu o doză de amplificare de 150 mg de cobicistat. Este disponibil și un comprimat cu doză fixă care conține darunavir și cobicistat. A se vedea Rezolsta pentru mai multe detalii.

Persoanele cu experiență de tratament trebuie să ia 600mg de două ori pe zi, suplimentate cu ritonavir 100mg. Persoanele cu experiență de tratament fără mutații de rezistență asociate cu darunavir și încărcătură virală sub 100.000 copii/ml pot lua o doză de 800 mg o dată pe zi, potențată cu cobicistat.

Darunavirul trebuie administrat cu alimente.

Majoritatea studiilor privind interacțiunile medicamentoase au utilizat doza de două ori pe zi de darunavir potențat. Până când sunt disponibile mai multe date, doza de două ori pe zi trebuie luată în considerare atunci când darunavirul este utilizat cu efavirenz, nevirapină și etravirină la persoanele cu experiență de tratament. Cu toate acestea, în asociere cu raltegravir și maraviroc, administrarea o dată pe zi este o opțiune. Nici lopinavirul/ritonavirul și nici saquinavirul nu sunt recomandate pentru utilizare cu darunavir din cauza scăderii semnificative a concentrației serice a darunavirului care apare atunci când aceste medicamente sunt utilizate împreună.

Efecte secundare

Efectele secundare frecvente ale darunavirului includ lipide crescute, diabet, insomnie, cefalee, amețeli, neuropatie periferică, diaree, greață, vărsături și dureri abdominale. Erupțiile cutanate, mâncărimile, oboseala și oboseala sunt, de asemenea, frecvente.

Agenția Europeană a Medicamentului și Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA au emis o atenționare privind problemele hepatice referitoare la darunavir. Aproximativ 0,5% dintre persoanele care au luat darunavir/ritonavir în timpul dezvoltării sale clinice au fost diagnosticate cu hepatită indusă de medicament. Persoanele cu probleme hepatice preexistente, inclusiv hepatita B sau infecția cu hepatita C, au avut un risc mai mare de a dezvolta o astfel de complicație. Nu se recomandă ajustarea dozei de darunavir/ritonavir pentru persoanele cu probleme hepatice ușoare sau moderate, dar pe eticheta produsului din SUA se menționează acum că medicamentul nu este recomandat persoanelor cu probleme hepatice severe.

Funcția hepatică trebuie monitorizată la toate persoanele înainte de începerea tratamentului cu darunavir/ritonavir, iar monitorizarea nivelurilor ALT/AST trebuie crescută la persoanele cu probleme hepatice preexistente în primele câteva luni de tratament cu medicamentul. În cazul în care o persoană prezintă o înrăutățire a funcției hepatice sau dacă dezvoltă simptome sugestive de hepatită indusă de medicament (oboseală, pierdere în greutate, greață, îngălbenirea pielii, urină închisă la culoare, durere la nivelul ficatului sau ficat mărit) se recomandă medicilor să ia în considerare fie întreruperea, fie oprirea tratamentului cu darunavir/ritonavir.

Rezistență

O subanaliză a rezistenței în datele POWER 1, 2 și 3 grupate pe 24 de săptămâni (utilizând 600 mg darunavir/100 mg ritonavir administrate de două ori pe zi) la persoanele cu experiență de tratament a arătat că darunavirul are o barieră genetică ridicată pentru rezistență și că este necesar un număr mare de mutații de fond ale darunavirului pentru ca rezistența să se dezvolte. (de Meyer)

Interacțiuni medicamentoase

Darunavir (Prezista) se descompune prin intermediul sistemului citocromului 3A4 din ficat.

Persoanele care iau darunavir nu trebuie să ia următoarele medicamente:

• Alfuzosin
• Astemizol
• Carbamazepină (Tegretol)
• Cisapridă
• Colchicina la persoanele cu insuficiență renală sau cu insuficiență hepatică
• Dihidroergotamina
• Ergonovina
• Ergotamina tartrat (Cafergot / Migril)
• Hipericină (St John’s wort)
• Lovastatină
• Metilergonovina
• Midazolam (Hypnovel)
• Phenobarbital
• Fenitoină (Epanutin)
• Pimozidă (Orap)
• Rifampicină (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatină (Zocor)
• Terfenadină
• Triazolam.

Următoarele medicamente pot necesita o ajustare a dozei la persoanele care iau darunavir sau pot necesita modificarea dozei de darunavir. Până când sunt disponibile mai multe date, acestea trebuie utilizate cu prudență cu darunavir:

• Atorvastatin (Lipitor)
• Bepidril
• Ciclosporină (Neoral / Sandimmun)
• Dexametazonă
• Efavirenz (Sustiva)
• Felodipină (Plendil)

.

• Fluticason propionat de fluticason (Flixotide)
• Indinavir (Crixivan)
• Itraconazol (Sporanox)
• Ketoconazol (Nizoral)
• Lidocaina
• Clorhidrat de metadonă (Methadose)

.

• Nicardipină clorhidrat (Cardene / Cardene SR)
• Nifedipină (Adalat / Adalat LA / Adalat Retard / Adipine MR / Adipine XL / Cardilat MR / Coracten SR / Coracten XL / Fortipine LA 40 / Hypolar Retard 20 / Nifedipress MR / Nifopress Retard / Slofedipină / Slofedipină XL / Tensipină MR)
• Paroxetină (Seroxat)
• Pravastatină sodică (Lipostat)
• Rifabutină (Mycobutin)
• Ritonavir-potențat cu lopinavir (Kaletra)
• Sulfat de chinidină
• Sertralină (Lustral)
• Sertralină (Lustral)
• Sildenafil (Viagra), se recomandă o doză redusă. Sildenafilul este contraindicat dacă este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare.
• Sirolimus (Rapamune)
• Tacrolimus (Prograf)
• Tadalafil (Cialis), se recomandă o doză redusă

Clorhidrat de trazodonă (Molipaxin)

• Vardenafil (Levitra), se recomandă o doză redusă
• Voriconazol (Vfend)
• Warfarină sodică.

Femeile care utilizează etinilestradiol sau norethidron ca contracepție hormonală pot prezenta niveluri reduse ale contraceptivului dacă iau darunavir. Se recomandă metode contraceptive suplimentare sau alternative.

Darunavirul nu trebuie administrat împreună cu antiviralele cu acțiune directă pentru hepatita C elbasvir/grazoprevir (Zepatier), simeprevir (Olysio), paritaprevir, ombitasvir și dasabuvir (Viekirax). Nu este necesară ajustarea dozei altor antivirale cu acțiune directă.

Copii

Darunavir nu este adecvat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 3 ani. Dozajul pentru copii este determinat de greutatea copilului; greutatea minimă necesară pentru tratamentul cu darunavir/ritonavir este de 10 kg. Darunavir este disponibil sub formă lichidă sau sub formă de comprimate și trebuie suplimentat cu ritonavir comprimate sau lichid. Nu se recomandă utilizarea cobicistatului la copii.

Sarcina

Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile sunt mai mari decât riscurile. Au fost observate niveluri sanguine mai scăzute ale darunavirului în timpul sarcinii, ceea ce implică un risc mai mare de eșec al tratamentului și de rezistență ulterioară la medicament în această perioadă.

.