Abstract
Wir berichten über den Fall eines männlichen Babys, das charakteristische Anzeichen des Freeman-Sheldon-Syndroms aufweist, einer seltenen, aber erkennbaren, schweren autosomal-dominanten Form der distalen Arthrogrypose. Die Diagnose basierte auf den charakteristischen klinischen Merkmalen des Syndroms und wurde durch eine genetische Analyse bestätigt, die eine de novo Missense-Mutation c.2015G>A (p.Arg672His) des MYH3-Gens ergab. Wir heben die verschiedenen Merkmale unserer Patientin hervor und beschreiben die Ätiologie des Freeman-Sheldon-Phänotyps und wie die klinischen Komplikationen behandelt werden können. Nach unserem Kenntnisstand ist dies der erste molekularbiologisch bestätigte Fall des Freeman-Sheldon-Syndroms in Afrika südlich der Sahara.
1. Einleitung
Das Freeman-Sheldon-Syndrom (FSS; OMIM #193700), das 1938 erstmals von Freeman und Sheldon beschrieben wurde und ursprünglich als kraniokarpotarsale Dystrophie bezeichnet wurde, ist eine seltene Form des multiplen kongenitalen Kontrakturensyndroms, das auch als kraniokarpotarsale Dysplasie, Windmühlenflügelhandsyndrom, distale Arthrogrypose Typ 2A und Pfeifgesichtssyndrom bekannt ist. Es wird autosomal-dominant vererbt, wobei die meisten Fälle sporadisch auftreten und keine familiäre Vorbelastung vorliegt. Es ist durch Kontrakturen im Gesicht und an den distalen Gliedmaßen gekennzeichnet, wobei Mikrostomie mit Schmolllippen, Kamptodaktylie mit Ulnardeviation der Finger und Talipes equinovarus am häufigsten auftreten. Zu den Gesichtsmerkmalen gehören Mikrognathie, Mikroglossie, ein hochgewölbter Gaumen, vertikale Hautfalten im Kiefer, ein H-förmiges Kinngrübchen und ein charakteristisches „maskenhaftes“ Gesicht. Weitere Merkmale sind Engstand der Zähne, Strabismus und Hörverlust. Kyphoskoliose kann im späteren Leben auftreten. Die Sprache und die motorische Entwicklung sind verzögert, die kognitive Entwicklung und die Lebenserwartung sind jedoch in der Regel normal. Bislang wurden etwa 100 Personen mit dem charakteristischen klinischen Phänotyp beschrieben. Die genetische Grundlage wurde 2006 durch Fehlmutationen in der motorischen Domäne der embryonalen schweren Myosinkette MYH3 entschlüsselt, die für embryonales Myosin, eines der Proteine des kontraktilen Komplexes der Skelettmuskelzellen, kodiert.
Auf dem afrikanischen Kontinent wurde FSS bereits in Tansania, Südafrika und Ägypten gemeldet. Soweit wir wissen, beschreiben wir hiermit den ersten molekularbiologisch bestätigten FSS-Patienten aus Afrika südlich der Sahara, bei dem die Analyse der MYH3-Mutation eine wiederkehrende pathogene Missense-Mutation ergab.
2. Fallbericht
Ein männliches Neugeborenes wurde kurz nach der Geburt in unser Krankenhaus überwiesen. Er wurde von der Mutter mit der Hauptbeschwerde gebracht, dass er seit der Geburt abnorme Merkmale im Gesicht, im Genitalbereich und in den oberen und unteren Gliedmaßen aufweise. Er wurde als Terminkind mit einem Gestationsalter von 39 Wochen durch spontane vaginale Entbindung geboren, hatte ein Geburtsgewicht von 3,1 kg und einen APGAR-Score von 5 bzw. 7 in der ersten und fünften Minute. Er ist das 4. Kind gesunder und nicht blutsverwandter Eltern. Alle anderen Kinder sind am Leben und entwickeln sich gut, und keines hat angeborene Anomalien. Die Mutter ist derzeit 36 Jahre alt und der Vater 45 Jahre alt. Die Mutter konsumierte während der Schwangerschaft etwa ein- bis zweimal im Monat Alkohol, jedoch nie übermäßig. Eine Stammbaumanalyse ergab, dass keines der anderen Familienmitglieder die gleichen Anomalien aufwies.
Bei der Inspektion wurde ein aktives Neugeborenes mit normalem Bewusstseinszustand und rosa Raumluft gesehen. Es war unterkühlt (33,5 °C) und tachypnoeisch (77 S/min) mit einer für das Alter angemessenen Herzfrequenz (147 S/min). Wie in Abbildung 1 dargestellt, wies er mehrere kraniofaziale Anomalien auf, darunter Mikrognathie und tief angesetzte Ohren, einen breiten und flachen Nasenrücken, okulären Hypertelorismus, schielende Augen, Mikrostomie und aufgesprungene Lippen, die aussahen, als ob er pfeifen würde. Es wurden mehrere Kontrakturen festgestellt, darunter Kamptodaktylie beider Hände mit Fingern in Windmühlenflügelstellung“, ein angeborener vertikaler Talus rechts und eine Talipes equinovarus links. Bei der genitourinären Untersuchung wurde ein Chordee (nach unten gebogener Penis) ohne Hypospadie festgestellt. Anfänglich wurde abgepumpte Muttermilch über eine nasogastrische Sonde verabreicht. Zusätzliche Untersuchungen wie Gehirn- und Herz-Ultraschall wurden angeordnet, konnten jedoch aufgrund finanzieller Engpässe der Mutter nicht durchgeführt werden. Später wurde der Mutter beigebracht, wie sie das Kind mit abgepumpter Muttermilch durch einen Behälter füttern konnte, und sie wurde beraten, die Korrektur des Talipes equinovarus nach der Ponseti-Methode einzuleiten. Das Kind wurde am 10. Tag entlassen und in den Abteilungen für Physiotherapie und Pädiatrie weiterbehandelt.
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Auf der Grundlage der Anamnese und der körperlichen Untersuchung wurde die klinische Diagnose FSS gestellt. Zur Bestätigung der klinischen Diagnose wurde venöses Blut entnommen und an Genome Diagnostics Nijmegen des Radboud University Medical Center, Nijmegen, Niederlande, geschickt.
Die DNA-Sequenzanalyse des MYH3-Gens ergab eine heterozygote Missense-Mutation c.2015G>A (p.Arg672His), die bei beiden Elternteilen nicht vorhanden war. Diese Mutation ist pathogen, da sie de novo ist, bereits veröffentlicht wurde und laut ExAc-Browser (http://exac.broadinstitute.org) in den Exomen von mehr als 60000 vermutlich gesunden Personen nicht beobachtet wurde.
3. Diskussion
Distale Arthrogrypose (DA) ist eine vererbte primäre Fehlbildung mit mehreren angeborenen Kontrakturen der oberen und unteren Gliedmaßen, z. B. Camptodaktylie, fehlende/hypoplastische Beugefalten, überschießende Finger, Talipes equinovarus, Calcaneovalgus-Deformitäten und vertikaler Talus. Bamshad et al. haben neun Gruppen klassifiziert, die jeweils in der Reihenfolge ihrer Ähnlichkeit mit der DA1, die als Modellstörung herangezogen wurde, numerisch gekennzeichnet sind; d. h. DA2 ist der DA1 ähnlicher als DA9. Zusätzlich zu den angeborenen Kontrakturen der oberen und unteren Gliedmaßen weist jede DA charakteristische Merkmale auf, die für diese Form der DA einzigartig sind.
FSS (DA2A) ist die schwerste Form der distalen Arthrogryposen, während das Sheldon-Hall-Syndrom (SHS, DA2B) die häufigste ist. Es gibt eine erhebliche phänotypische Überschneidung zwischen SHS und FSS, was insbesondere bei Kindern häufig zu Fehldiagnosen führt. Während sowohl FSS als auch SHS orofaziale Manifestationen aufweisen, fehlen bei SHS ein pfeifendes Gesicht und H-förmige Grübchen am Kinn. Im Gegensatz zu FSS besteht bei SHS eine genetische Heterogenität, bei der neben MYH3-Mutationen auch Mutationen in TNNI2, TNNT3 und TPM2 beobachtet werden. 2006 wurden strenge klinische Kriterien für klassisches FSS von Stevenson et al. die das Vorhandensein von zwei oder mehr der oben beschriebenen klinischen Manifestationen von DA sowie das Vorhandensein eines kleinen zusammengekniffenen Mundes, ausgeprägter Nasolabialfalten und H-förmiger Grübchen am Kinn umfassten. Da alle diese Kriterien bei unserem Patienten offensichtlich waren, war es nicht sehr schwierig, eine vorläufige Diagnose zu stellen. Es gibt jedoch ein breites Spektrum an Variabilität in der klinischen Präsentation von FSS, so dass nur orofaziale Manifestationen der Krankheit ohne Anomalien der Gliedmaßen vorhanden sein können; daher ist oft eine genetische Analyse erforderlich, um die Diagnose zu sichern.
FSS wird durch eine Mutation des Gens der embryonalen schweren Myosinkette MYH3 verursacht, das auf dem kurzen Arm von Chromosom 17 liegt. Das MYH3-Protein ist an der Bildung von Skelettmuskelzellen beteiligt, die für die normale Entwicklung der Muskeln vor der Geburt unerlässlich sind. Es wurde festgestellt, dass die Expression von MYH3 in der Skelettmuskulatur beim Menschen gegen Ende der Trächtigkeit herunterreguliert wird, was darauf hindeutet, dass die Kontrakturen nach der Geburt nicht fortschreiten und die kontraktile Funktion nach der Geburt nicht beeinflussen werden. Eine neuere Studie hat jedoch widersprüchliche Ergebnisse erbracht. Die genetische Analyse unseres Patienten ergab die häufigste Mutation bei FSS, nämlich die heterozygote Missense-Mutation c.2015G>A (p.Arg672His), die etwa 45 % der MYH3-Mutationen bei FSS ausmacht.
Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelationsstudie ergab, dass die p.Thr178Ile-Mutation bei Verwendung eines Schweregrad-Scoresystems (von 0 bis 37), das die physischen Befunde der oberen und unteren Gliedmaßen und des Gesichts sowie den natürlichen Verlauf der DA berücksichtigt, zu einem höheren Schweregrad führt.Thr178Ile-Mutation den schwersten Phänotyp und die p.Arg672Cys-Mutation den am wenigsten schweren Phänotyp, während die p.Arg672His-Mutation einen mittleren Schweregrad aufweist. Zusammen machen diese 3 Mutationen mehr als 90 % der MYH3-Mutationen bei FSS aus. Beck et al. fanden heraus, dass die Schweregrade von Patienten mit der p.Arg672His-Mutation zwischen 4 und 15 lagen, mit einem Mittelwert von 9,2. Der größte Teil der klinischen Variabilität schien sich auf die Merkmale der unteren Gliedmaßen zu beziehen.
Mutationen können entweder sporadisch bei jedem ersten Fall von FSS in einer Familie auftreten – wie in unserem Fall – oder sie können als autosomal dominantes Merkmal mit einer 50-prozentigen Chance, es an die Nachkommen weiterzugeben, von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden. Das Auftreten von FSS bei Geschwistern mit normalen Eltern (jedoch ohne molekulare Bestätigung) deutet auf ein autosomal rezessives Muster hin, und bei zwei betroffenen Brüdern wurde auch über einen rezessiven X-chromosomalen Erbgang berichtet. Kürzlich wurde ein Mosaizismus bei einem phänotypisch normalen Elternteil eines Mädchens mit FSS beobachtet. Wie bereits von Stevenson et al. vorgeschlagen, könnten diese Fälle durchaus auf einen elterlichen Mosaizismus zurückzuführen sein. MYH3-Mutationen treten nicht nur bei FSS auf. Sie wurden auch bei SHS (DA2B) und dem multiplen Pterygium-Syndrom (DA8) sowie kürzlich beim autosomal-dominanten spondylocarpotarsalen Synostose-Syndrom gefunden.
Es liegt auf der Hand, dass die Behandlung einer so komplexen Störung wie FSS einen multidisziplinären Ansatz erfordert, der bereits bei der Geburt beginnt. Aufgrund der charakteristischen orofazialen Manifestationen wie Mikrostomie (schmollende Lippen), Mikroglossie und Mikrognathie haben viele Neugeborene mit FSS Schwierigkeiten beim Füttern, da sie nicht in der Lage sind, die Brustwarze fest zu umschließen. Ausschließliches Stillen funktioniert selten; daher werden in den ersten Lebensmonaten oder sogar noch länger Alternativen wie die Verwendung spezieller Flaschensauger, orogastraler oder nasogastraler Sonden, Gastrostomiesonden oder das Abpumpen von Muttermilch und die Fütterung des Babys mit einem kleinen Behälter oder Löffel angewandt. Unabhängig von der verwendeten Methode hat die Commissurotomie zu einer Verbesserung der Nahrungsaufnahme geführt. Die bilaterale Commissurotomie, gefolgt von der Verwendung eines patientenindividuellen dynamischen oralen Kommissurenretraktors, hat sich bei der Behandlung der Mikrostomie und der Verhinderung eines erneuten Auftretens aufgrund von Narbenkontrakturen, die Monate nach dem chirurgischen Eingriff auftreten, als wirksam erwiesen.
Distale Gliedmaßenkontrakturen sollten durch frühzeitige Physiotherapie behandelt werden, bei der manipulative Techniken wie die Ponseti-Methode bei Talipes equinovarus eingesetzt werden können. Im Falle einer therapierefraktären Frühintervention kann auch eine chirurgische Korrektur durchgeführt werden. Im Gegensatz zum Talipes equinovarus spricht der vertikale Talus selten auf Dehnung und Gips allein an; eine Kombination aus frühen seriellen Manipulationen und Gips, gefolgt von einer begrenzten chirurgischen Korrektur durch Tenotomie und K-Drähte, hat sich jedoch als erfolgreich erwiesen.
Patienten mit FSS benötigen im Laufe ihres Lebens zahlreiche Krankenhauseinweisungen und Operationen, im Durchschnitt 17 bzw. 10,3 pro Person. Ziel dieser Operationen ist es, die phänotypischen Manifestationen zu korrigieren. Einige dieser Operationen werden am effektivsten in bestimmten Altersgruppen durchgeführt. So sollte beispielsweise eine Commissurotomie früher durchgeführt werden, um Fütterungsschwierigkeiten und Sprachverzögerungen zu überwinden, während korrigierende chirurgische Eingriffe an den Gliedmaßen später durchgeführt werden können, wenn die konservative Behandlung versagt hat. Daher ist die Beratung der Eltern/Erziehungsberechtigten in Bezug auf all diese Managementfragen von größter Bedeutung.
Zahlreiche Komplikationen können bei der Operation von Patienten mit FSS auftreten. Die häufigste ist die schwierige Intubation aufgrund der Mikrostomie, des hochgewölbten Gaumens und der Mikrognathie, die sich durch neuromuskuläre Blockade oder Vollnarkose nicht bessert. Die Verwendung einer Kehlkopfmaske für kurze Eingriffe und die faseroptische Bronchoskopie haben sich bei der Behandlung dieser Patienten mit schwierigen Atemwegen bewährt. Eine weitere Komplikation, die bei Patienten mit FSS mehrfach beobachtet wurde, ist die maligne Hyperthermie mit einer Häufigkeit von 16 %, wie von Stevenson et al. berichtet. Sie entwickelt sich in der Regel bei der Verwendung von volatilen Anästhetika, z. B. bei der Halothan-Induktion mit oder ohne Verwendung von Muskelrelaxantien wie Succinylcholin. Es handelt sich um einen Zustand, bei dem die Muskeln in einen hypermetabolischen Zustand geraten, der zu einer erhöhten Temperatur infolge der Wärmeproduktion, einer erhöhten Herzfrequenz, einer azidotischen Atmung, einer Muskelsteifheit und einer Rhabdomyolyse führt, die zu einer akuten Nierenschädigung und schließlich zu einem Syndrom der multiplen Organdysfunktion und zum Tod führen kann, wenn keine aggressive Behandlung erfolgt. Wenn ein chirurgischer Eingriff in Betracht gezogen wird, sollten daher flüchtige Anästhetika und depolarisierende Muskelrelaxantien vermieden werden, und der Eingriff sollte in Einrichtungen durchgeführt werden, die auf diese Komplikationen vorbereitet sind, falls sie auftreten.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass FSS eine seltene, aber erkennbare, im Allgemeinen schwere, autosomal dominante Form von DA ist, die auf Mutationen im MYH3-Gen zurückzuführen ist. Wir haben den ersten FSS-Patienten aus Afrika südlich der Sahara beschrieben, bei dem eine MYH3-Mutation gefunden wurde. Patienten mit FSS sollten von Geburt an von medizinischem Fachpersonal aus verschiedenen Bereichen der Medizin, einschließlich Kinderärzten, Zahnärzten, Anästhesisten, orthopädischen und kraniofazialen Chirurgen, Physiotherapeuten und Beschäftigungstherapeuten, untersucht und betreut werden, um den Schweregrad ihrer phänotypischen Präsentation zu beurteilen und einen angemessenen personalisierten Behandlungsplan zu erstellen.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass es keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieses Artikels gibt.
Danksagung
Die Autoren danken der Familie für ihre Teilnahme und ihre informierte Zustimmung zur DNA-Analyse und Veröffentlichung dieses Fallberichts. Sie möchten auch dem Kilimanjaro Christian Medical Center dafür danken, dass sie eng mit ihrer Patientin zusammenarbeiten durften und dass sie alle notwendigen Dokumente, die der Fallakte beigefügt waren, zur Verfügung gestellt haben. Abschließend möchten die Autoren dem Genome Diagnostics Nijmegen des Radboud University Medical Center, Nijmegen, Niederlande, dafür danken, dass es ihnen geholfen hat, eine endgültige Diagnose ohne zusätzliche Kosten zu stellen.