Syndrome de Freeman-Sheldon : Premier cas confirmé par voie moléculaire en Afrique subsaharienne

Abstract

Nous rapportons le cas d’un bébé de sexe masculin qui présente des signes caractéristiques du syndrome de Freeman-Sheldon, une forme autosomique dominante sévère, rare mais reconnaissable, d’arthrogrypose distale. Le diagnostic a été posé sur la base des caractéristiques cliniques distinctives du syndrome et confirmé par une analyse génétique qui a révélé une mutation missensuelle de novo c.2015G>A (p.Arg672His) du gène MYH3. Nous soulignons les différentes caractéristiques présentes chez notre patient et décrivons l’étiologie du phénotype de Freeman-Sheldon et la façon dont ses complications cliniques peuvent être traitées. A notre connaissance, il s’agit du premier cas de syndrome de Freeman-Sheldon confirmé par voie moléculaire en Afrique subsaharienne.

1. Introduction

Rapporté pour la première fois en 1938 par Freeman et Sheldon qui l’ont initialement appelé dystrophie craniocarpotarsale , le syndrome de Freeman-Sheldon (FSS ; OMIM #193700), également connu sous le nom de dysplasie craniocarpo-tarsale, syndrome de la main en moulin à vent, arthrogrypose distale de type 2A et syndrome du visage sifflant, est une forme rare de syndrome de contracture congénitale multiple. Il est hérité selon un modèle autosomique dominant, la plupart des cas se produisant sporadiquement sans antécédents familiaux de la maladie. Il se caractérise par des contractures faciales et des contractures des membres distaux, les plus courantes étant la microstomie avec lèvres boudinées, la camptodactylie avec déviation ulnaire des doigts et le talipes equinovarus. Les caractéristiques faciales comprennent une micrognathie, une microglossie, une voûte palatine haute, des plis cutanés verticaux au niveau de la mâchoire, une fossette mentonnière en forme de H et un faciès caractéristique en forme de masque. Les autres caractéristiques sont l’encombrement dentaire, le strabisme et la perte d’audition. La kyphoscoliose peut se manifester plus tard dans la vie. La parole et le développement moteur sont retardés, mais le développement cognitif et l’espérance de vie sont généralement normaux. À ce jour, une centaine d’individus présentant le phénotype clinique caractéristique ont été signalés. La base génétique a été démêlée en 2006 avec des mutations faux sens dans le domaine moteur du gène MYH3 de la chaîne lourde de la myosine embryonnaire, qui code pour la myosine embryonnaire, une des protéines du complexe contractile des cellules musculaires squelettiques.

Sur le continent africain, le SFS a déjà été signalé en Tanzanie , en Afrique du Sud et en Égypte . Au meilleur de notre connaissance, nous décrivons ici le premier patient SFS confirmé moléculairement d’Afrique subsaharienne, chez qui l’analyse de la mutation MYH3 a révélé une mutation missense pathogène récurrente.

2. Rapport de cas

Un nouveau-né de sexe masculin a été peu après sa naissance référé à notre hôpital. Il a été amené par la mère avec une plainte principale de caractéristiques anormales du visage, des organes génitaux, des membres supérieurs et inférieurs depuis la naissance. Il est né à terme avec un âge gestationnel de 39 semaines par accouchement vaginal spontané, un poids de naissance de 3,1 kg et un score APGAR de 5 et 7 à la 1ère et 5ème minute, respectivement. Il est le 4e enfant né de parents en bonne santé et non consanguins. Tous les autres enfants sont vivants et se développent bien et aucun ne présente d’anomalie congénitale. Actuellement, la mère est âgée de 36 ans et le père de 45 ans. La mère a consommé de l’alcool environ une ou deux fois par mois pendant la grossesse, jamais de façon excessive. L’analyse du pedigree a montré qu’aucun des autres membres de la famille ne présentait les mêmes anomalies.

Lors de l’inspection, on a vu un nouveau-né actif avec un niveau de conscience normal et rose à l’air ambiant. Il était hypothermique (33,5°C) et tachypnéique (77 bpm) avec une fréquence cardiaque appropriée pour l’âge (147 bpm). Comme le montre la figure 1, il présentait de multiples anomalies craniofaciales, notamment une micrognathie et des oreilles décollées, une arête nasale large et plate, un hypertélorisme oculaire, des yeux plissés, une microstomie et des lèvres plissées qui donnaient l’impression qu’il sifflait. On a noté de multiples contractures, notamment une camptodactylie des deux mains avec des doigts en  » position de girouette « , un talus vertical congénital droit et un talipes equinovarus gauche. L’examen génito-urinaire a révélé un chordee (pénis courbé vers le bas) sans hypospadias. Initialement, du lait maternel exprimé a été donné à travers une sonde nasogastrique. Des examens complémentaires tels que des échographies cérébrales et cardiaques ont été demandés, mais ils n’ont pas pu être réalisés en raison des contraintes financières de la mère. Plus tard, on a appris à la mère à nourrir le bébé dans un récipient avec du lait maternel exprimé et on lui a conseillé de commencer à corriger les talipes equinovarus en utilisant la méthode Ponseti. L’enfant est sorti de l’hôpital le 10e jour et a été suivi dans les départements de physiothérapie et de pédiatrie.

(a)
(a)
(b)
(b)
(c)
(c)

. (a)
(a)(b)
(b)(c)
(c)

Figure 1
(a) de gauche à droite montre une micrognathie et des oreilles basses et froissées.oreilles froissées, la camptodactylie de la main droite, et la camptodactylie et la « position de girouette de moulin à vent » de la main gauche. (b) de gauche à droite montre l’astragale verticale congénitale du pied droit (rocker bottom foot), le talipes equinovarus du pied gauche (pied bot) et le chordee. (c) montre le visage « en forme de masque » avec une arête nasale large et plate, un hypertélorisme oculaire, une microstomie et des lèvres plissées (« visage siffleur »).

Sur la base de l’histoire et de l’examen physique, le diagnostic clinique était le SFS. Un échantillon de sang veineux a été prélevé et envoyé au Genome Diagnostics Nijmegen du Radboud University Medical Center, Nijmegen, Pays-Bas, pour confirmer le diagnostic clinique.

L’analyse de la séquence d’ADN du gène MYH3 a révélé une mutation faux-sens hétérozygote c.2015G>A (p.Arg672His), qui était absente chez les deux parents. Cette mutation est pathogène car elle est de novo, a déjà été publiée , et n’a pas été observée dans les exomes de plus de 60000 individus présumés sains selon le navigateur ExAc (http://exac.broadinstitute.org).

3. Discussion

L’arthrogrypose distale (DA) est une malformation primaire héréditaire impliquant de multiples contractures congénitales des membres supérieurs et inférieurs, par exemple, la camptodactylie, les plis de flexion absents/hypoplastiques, les doigts en surplomb, le talipes equinovarus, les déformations du calcanéovirus et le talus vertical. Neuf groupes ont été classés par Bamshad et al. chacun d’entre eux étant numériquement étiqueté par ordre de similarité avec le DA1 qui a été pris comme trouble modèle ; c’est-à-dire que le DA2 est plus similaire au DA1 que le DA9 . En plus des contractures congénitales des membres supérieurs et inférieurs, chaque DA présente des traits caractéristiques distinctifs propres à cette forme de DA.

Le SFP (DA2A) est la forme la plus sévère des arthrogryposes distales tandis que le syndrome de Sheldon-Hall (SHS, DA2B) est le plus fréquent. Il existe un chevauchement phénotypique important entre le SHS et le SFS, ce qui entraîne souvent des erreurs de diagnostic entre les deux, en particulier chez les enfants. Alors que le SFS et le SHS ont tous deux des manifestations orofaciales, le SHS est dépourvu d’un visage sifflant et d’une fossette en forme de H au niveau du menton. Contrairement au SFS, il existe une hétérogénéité génétique dans le SHS où, outre les mutations de MYH3, on observe également des mutations dans TNNI2, TNNT3 et TPM2. En 2006, des critères cliniques stricts pour le SFS classique ont été publiés par Stevenson et al. qui comprenaient la présence d’au moins deux des manifestations cliniques de l’AD décrites ci-dessus, ainsi que la présence d’une petite bouche pincée, de plis nasogéniens proéminents et d’une fossette en forme de H au niveau du menton . Comme tous ces critères étaient apparents chez notre patient, il n’a pas été très difficile de poser un diagnostic provisoire. Cependant, il existe un large spectre de variabilité dans la présentation clinique du SFS dans la mesure où seules les manifestations orofaciales de la maladie peuvent être présentes sans anomalies des membres ; ainsi, une analyse génétique est souvent nécessaire pour renforcer le diagnostic.

Le SFS est causé par une mutation du gène MYH3 de la chaîne lourde de la myosine embryonnaire, qui est présent sur le bras court du chromosome 17. La protéine MYH3 aide à la production des cellules musculaires squelettiques, ce qui est vital pour le développement normal des muscles avant la naissance. On a constaté que l’expression de MYH3 était régulée à la baisse dans les muscles squelettiques à l’approche de la fin de la gestation chez l’homme, ce qui suggère que les contractures ne sont pas progressives après la naissance et n’influencent pas la fonction contractile postnatale. Cependant, une étude plus récente a montré des résultats contradictoires. L’analyse génétique de notre patient a révélé la mutation la plus courante trouvée dans le SFS, à savoir la mutation faux-sens hétérozygote c.2015G>A (p.Arg672His), qui représente environ 45% des mutations MYH3 dans le SFS.

Une étude de corrélation génotype-phénotype a révélé qu’en utilisant un système de score de gravité (allant de 0 à 37) qui prend en compte les constatations physiques des membres supérieurs et inférieurs et du visage, ainsi que l’histoire naturelle de l’AD , la mutation p.Thr178Ile donne le phénotype le plus sévère et la mutation p.Arg672Cys le phénotype le moins sévère, tandis que la mutation p.Arg672His présente une sévérité intermédiaire. Ensemble, ces trois mutations représentent plus de 90 % des mutations de MYH3 dans le SFS. Beck et al. ont constaté que les scores de gravité des patients porteurs de la mutation p.Arg672His allaient de 4 à 15, avec une moyenne de 9,2. La plupart de la variabilité clinique semblait se situer au niveau des membres inférieurs.

Les mutations peuvent soit se produire sporadiquement dans chaque premier cas de SFS dans une famille – comme dans notre cas – soit être transmises d’une génération à l’autre comme un trait autosomique dominant avec 50 % de chances de le transmettre à la descendance. La présence du SFS dans des fratries avec des parents normaux (mais sans confirmation moléculaire) suggère un modèle autosomique récessif et, avec deux frères affectés, une hérédité récessive liée au chromosome X a également été signalée. Récemment, un mosaïcisme a été observé chez un parent phénotypiquement normal d’une fille atteinte du SFS. Comme l’ont déjà suggéré Stevenson et al, ces cas pourraient bien être dus à un mosaïcisme parental. Les mutations MYH3 ne sont pas exclusives au seul SFS. Elles ont également été trouvées dans le SHS (DA2B) et le syndrome du ptérygion multiple (DA8) et tout récemment dans le syndrome autosomique dominant de la synostose spondylocarpotarsale .

Il est évident que la prise en charge d’un trouble aussi complexe que le SFS nécessite une approche multidisciplinaire, dès la naissance. En raison des manifestations orofaciales caractéristiques comme la microstomie (lèvres boudinées), la microglossie et la micrognathie, de nombreux nouveau-nés atteints du SFS éprouvent des difficultés à s’alimenter en raison de l’incapacité à former un joint étanche autour du mamelon. L’allaitement maternel exclusif est rarement efficace ; c’est pourquoi des alternatives telles que l’utilisation de tétines spécialisées pour biberons, de sondes orogastriques ou nasogastriques, de tubes de gastrostomie, ou l’expression du lait maternel et l’alimentation du bébé à l’aide d’un petit récipient ou d’une cuillère ont été utilisées pendant les premiers mois de vie, voire plus longtemps. Quelle que soit la méthode utilisée, la commissurotomie a montré une amélioration de la capacité à s’alimenter. La commissurotomie bilatérale suivie de l’utilisation d’un écarteur dynamique de commissure buccale personnalisé par le patient a été efficace pour traiter la microstomie et prévenir les récidives dues à la contracture de la cicatrice qui se produit des mois après l’intervention chirurgicale .

Les contractures des membres distaux doivent être traitées par une physiothérapie précoce où des techniques de manipulation telles que la méthode Ponseti peuvent être utilisées pour les talipes equinovarus. En cas d’intervention précoce réfractaire, une correction chirurgicale peut également être employée. Contrairement à la talipes equinovarus, l’astragale verticale répond rarement à l’étirement et au plâtrage seuls ; cependant, une combinaison de manipulations précoces en série et de plâtrage suivie d’une correction chirurgicale limitée par ténotomie et fils en K s’est avérée fructueuse.

Les patients atteints de FSS nécessitent de nombreuses admissions à l’hôpital et des opérations chirurgicales tout au long de leur vie, avec une moyenne de 17 et 10,3 par individu, respectivement. L’objectif de ces interventions est de tenter de corriger les manifestations phénotypiques. Certaines de ces opérations sont plus efficaces lorsqu’elles sont pratiquées dans des groupes d’âge particuliers. Par exemple, la commissurotomie doit être pratiquée plus tôt pour surmonter les difficultés d’alimentation et les retards d’élocution, tandis que les procédures chirurgicales correctives pour les membres peuvent être pratiquées plus tard, lorsque le traitement conservateur a échoué. Par conséquent, conseiller les parents/tuteurs sur toutes ces questions de prise en charge est d’une importance capitale.

De nombreuses complications peuvent survenir lors d’une intervention chirurgicale sur des patients atteints de SFS. La plus fréquente est l’intubation difficile, secondaire à la microstomie, à la voûte palatine haute et à la micrognathie, qui ne s’améliore pas avec un blocage neuromusculaire ou une anesthésie générale. L’utilisation d’un masque laryngé pour les interventions courtes et la bronchoscopie à fibres optiques se sont avérées efficaces dans la gestion des voies respiratoires difficiles de ces patients. Une autre complication observée à plusieurs reprises chez les patients atteints de SFS est l’hyperthermie maligne, dont la fréquence est de 16 %, comme l’ont rapporté Stevenson et al. Elle se développe normalement lors de l’utilisation d’anesthésiques volatils, par exemple lors de l’induction à l’halothane avec ou sans l’utilisation de relaxants musculaires comme la succinylcholine. Il s’agit d’une condition dans laquelle les muscles entrent dans un état hypermétabolique entraînant une température élevée en raison de la production de chaleur, une augmentation de la fréquence cardiaque, une respiration acidotique, une rigidité musculaire et une rhabdomyolyse qui peut entraîner des lésions rénales aiguës et finalement un syndrome de dysfonctionnement d’organes multiples et la mort, si elle n’est pas traitée de manière agressive. Par conséquent, lorsqu’une intervention chirurgicale est envisagée, les anesthésiques volatils et les relaxants musculaires dépolarisants doivent être évités et l’intervention doit être effectuée dans des établissements qui sont préparés à faire face à ces complications, le cas échéant.

En conclusion, le SFS est un type d’AD rare mais reconnaissable, généralement grave, autosomique dominant, dû à des mutations du gène MYH3. Nous avons décrit le premier patient du SFS originaire d’Afrique sub-saharienne, chez qui une mutation du gène MYH3 a été trouvée. Les patients atteints de SFS devraient être évalués et pris en charge dès la naissance par des professionnels de santé issus de multiples domaines de la médecine, notamment des pédiatres, des dentistes, des anesthésistes, des chirurgiens orthopédiques et craniofaciaux, des physiothérapeutes et des ergothérapeutes, afin d’évaluer la gravité de leur présentation phénotypique et de créer un plan de prise en charge personnalisé approprié.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier la famille pour sa participation et son consentement éclairé pour l’analyse ADN et la publication de ce rapport de cas. Ils souhaitent également remercier le Kilimanjaro Christian Medical Center pour leur avoir permis de travailler en étroite collaboration avec leur patient et pour avoir divulgué tous les documents nécessaires joints au dossier. Enfin, les auteurs tiennent à remercier le Genome Diagnostics Nijmegen du Radboud University Medical Center, Nijmegen, Pays-Bas, qui les a aidés à obtenir un diagnostic définitif sans coût supplémentaire.

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