Abstract
Zgłaszamy przypadek dziecka płci męskiej z charakterystycznymi objawami zespołu Freemana-Sheldona, rzadkiej, ale rozpoznawalnej, ciężkiej autosomalnej dominującej postaci dystalnej artrogrypozy. Diagnoza została postawiona na podstawie charakterystycznych cech klinicznych zespołu i potwierdzona analizą genetyczną, która wykazała de novo mutację typu missense c.2015G>A (p.Arg672His) genu MYH3. Zwracamy uwagę na różne cechy występujące u naszej pacjentki, opisujemy etiologię fenotypu Freemana-Sheldona oraz sposoby radzenia sobie z jego powikłaniami klinicznymi. Według naszej najlepszej wiedzy, jest to pierwszy potwierdzony molekularnie przypadek zespołu Freemana-Sheldona w Afryce Subsaharyjskiej.
1. Wprowadzenie
Po raz pierwszy zgłoszone w 1938 roku przez Freeman i Sheldon, który początkowo nazwał go craniocarpotarsal dystrofii, zespół Freeman-Sheldon (FSS; OMIM #193700), znany również jako craniocarpal-tarsal dysplazji, zespół łopatki wiatraka ręki, dystalna artrogrypoza typu 2A, i whistling-face zespół, jest rzadką postacią zespołu wielu wrodzonych przykurczów. Dziedziczony jest w sposób autosomalny dominujący, a większość przypadków występuje sporadycznie, bez rodzinnego występowania choroby. Charakteryzuje się przykurczami twarzy i dystalnych kończyn, z których najczęstsze to mikrostomia z rozchylonymi ustami, kamptodaktylia z odchyleniem łokciowym palców i talipes equinovarus. Cechy charakterystyczne twarzy to: mikrognacja, mikroglosja, wysoko wysklepione podniebienie, pionowe fałdy skórne na szczęce, dołeczek pod brodą w kształcie litery H oraz charakterystyczna twarz „maskowata”. Inne cechy charakterystyczne to stłoczenie zębów, zez i niedosłuch. Kifoskolioza może pojawić się w późniejszym okresie życia. Rozwój mowy i motoryki jest opóźniony, natomiast rozwój poznawczy i długość życia są zazwyczaj prawidłowe. Dotychczas opisano około 100 osób z charakterystycznym fenotypem klinicznym. Podłoże genetyczne zostało odkryte w 2006 roku dzięki mutacjom typu missense w domenie motorycznej genu MYH3, który koduje miozynę embrionalną, jedno z białek kompleksu kurczliwego komórek mięśni szkieletowych.
Na kontynencie afrykańskim FSS odnotowano już w Tanzanii, RPA i Egipcie. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, niniejszym opisujemy pierwszego molekularnie potwierdzonego pacjenta z FSS z Afryki Subsaharyjskiej, u którego analiza mutacji MYH3 ujawniła powtarzającą się patogenną mutację missense.
2. Opis przypadku
Noworodek płci męskiej został wkrótce po urodzeniu skierowany do naszego szpitala. Został przywieziony przez matkę z głównym zarzutem nieprawidłowych rysów twarzy, narządów płciowych, kończyn górnych i dolnych od urodzenia. Urodził się w terminie, w wieku ciążowym 39 tygodni, spontanicznym porodem pochwowym, z masą urodzeniową 3,1 kg oraz punktacją APGAR 5 i 7 odpowiednio w 1. i 5. minucie. Jest to czwarte dziecko urodzone przez zdrowych i niekrewnych rodziców. Wszystkie pozostałe dzieci żyją i rozwijają się prawidłowo, żadne z nich nie ma wad wrodzonych. Obecnie matka ma 36 lat, a ojciec 45 lat. W czasie ciąży matka spożywała alkohol około raz lub dwa razy w miesiącu, nigdy w nadmiernych ilościach. Analiza rodowodu wykazała, że żaden z pozostałych członków rodziny nie miał takich samych anomalii.
Podczas oględzin widziano aktywnego noworodka z normalnym poziomem świadomości i różowego w powietrzu pokojowym. Był hipotermiczny (33,5°C) i tachypatyczny (77 uderzeń na minutę) z odpowiednią dla wieku częstością akcji serca (147 uderzeń na minutę). Jak pokazano na rycinie 1, miał liczne nieprawidłowości czaszkowo-twarzowe, w tym mikrognację i nisko osadzone uszy, szeroki i płaski mostek nosowy, hiperteloryzm oczny, zmrużone oczy, mikrostomię i zaciśnięte usta, które wyglądały, jakby gwizdał. Stwierdzono liczne przykurcze, w tym kamptodaktylię obu rąk z palcami w pozycji „łopatki wiatraka”, wrodzony pionowy talus po stronie prawej i talipes equinovarus po stronie lewej. W badaniu układu moczowo-płciowego uwidoczniono prącie zakrzywione ku dołowi, bez hipospady. Początkowo podawano odciągnięte mleko matki przez sondę nosowo-żołądkową. Zlecono dodatkowe badania, takie jak USG mózgu i serca, jednak nie mogły być one wykonane ze względu na ograniczenia finansowe matki. W późniejszym okresie nauczono matkę karmienia dziecka przez pojemnik z odciągniętym mlekiem matki oraz doradzono jej rozpoczęcie korekcji talipes equinovarus metodą Ponsetiego. Dziecko zostało wypisane w 10. dobie życia i poddane obserwacji w Klinice Fizjoterapii i Klinice Pediatrii.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego rozpoznano klinicznie FSS. Pobrano próbkę krwi żylnej i wysłano do Genome Diagnostics Nijmegen z Radboud University Medical Center, Nijmegen, Holandia, w celu potwierdzenia diagnozy klinicznej.
Analiza sekwencji DNA genu MYH3 ujawniła heterozygotyczną mutację typu missense c.2015G>A (p.Arg672His), która była nieobecna u obojga rodziców. Mutacja ta jest patogenna, ponieważ jest de novo, została już opublikowana i nie zaobserwowano jej w egzomach ponad 60000 prawdopodobnie zdrowych osób, zgodnie z przeglądarką ExAc (http://exac.broadinstitute.org).
3. Dyskusja
Dystalna artrogrypoza (DA) jest dziedziczną pierwotną wadą rozwojową obejmującą wiele wrodzonych przykurczów kończyn górnych i dolnych, na przykład kamptodaktylia, nieobecne/hipoplastyczne fałdy zgięciowe, palce nadliczbowe, talipes equinovarus, deformacje calcaneovalgus i pionowe talus. Dziewięć grup zostało sklasyfikowanych przez Bamshad i wsp., każda z nich oznaczona numerycznie w kolejności podobieństwa do DA1, która została przyjęta jako zaburzenie modelowe; to znaczy DA2 jest bardziej podobna do DA1 niż DA9 . Oprócz wrodzonych przykurczów kończyn górnych i dolnych każda DA ma charakterystyczne cechy unikalne dla danej postaci DA.
FSS (DA2A) jest najcięższą postacią dystalnych artrogrypozy, podczas gdy zespół Sheldona-Halla (SHS, DA2B) jest najczęstszą. Istnieje znaczne fenotypowe nakładanie się SHS i FSS, co często powoduje błędne diagnozowanie obu tych zespołów, szczególnie u dzieci. Podczas gdy zarówno FSS, jak i SHS mają manifestacje orofacjalne, w SHS brakuje gwiżdżącej twarzy i wgłębienia podbródka w kształcie litery H. W przeciwieństwie do FSS, w SHS występuje heterogenność genetyczna, w której oprócz mutacji MYH3 obserwuje się również mutacje w TNNI2, TNNT3 i TPM2. W 2006 roku Stevenson i wsp. opublikowali ścisłe kryteria kliniczne dla klasycznego FSS. które obejmowały obecność dwóch lub więcej objawów klinicznych DA opisanych powyżej oraz obecność małych szczypiących ust, wydatnych fałdów nosowo-wargowych i wgłębienia w kształcie litery H na podbródku. Ponieważ wszystkie te kryteria były widoczne u naszego pacjenta, postawienie wstępnej diagnozy nie było bardzo trudne. Jednakże, istnieje szerokie spektrum zmienności w klinicznej prezentacji FSS, do tego stopnia, że tylko orofacjalne manifestacje choroby mogą być obecne bez nieprawidłowości kończyn; dlatego analiza genetyczna jest często potrzebna do wzmocnienia diagnozy.
FSS jest spowodowany mutacją embrionalnego genu łańcucha ciężkiego miozyny MYH3, który jest obecny na krótkim ramieniu chromosomu 17. Białko MYH3 pomaga w produkcji komórek mięśni szkieletowych, co jest istotne dla prawidłowego rozwoju mięśni przed urodzeniem. Ekspresja MYH3 jest zmniejszona w mięśniach szkieletowych, gdy zbliża się koniec ciąży u ludzi, co sugeruje, że przykurcze nie są progresywne po urodzeniu i nie będą miały wpływu na funkcje skurczowe w okresie poporodowym. Jednakże, nowsze badania wykazały sprzeczne wyniki. Analiza genetyczna naszego pacjenta ujawniła najczęstszą mutację występującą w FSS, która jest heterozygotyczną mutacją typu missense c.2015G>A (p.Arg672His), która stanowi około 45% mutacji MYH3 w FSS.
Badanie korelacji genotyp-fenotyp wykazało, że przy użyciu systemu oceny ciężkości (od 0 do 37), który uwzględnia fizyczne wyniki badań kończyn górnych i dolnych oraz twarzy, a także naturalną historię DA , mutacja p.Thr178Ile daje najcięższy fenotyp, a mutacja p.Arg672Cys najmniej ciężki fenotyp, podczas gdy mutacja p.Arg672His wykazuje pośredni stopień ciężkości. Razem te 3 mutacje stanowią ponad 90% mutacji MYH3 w FSS. Beck i wsp. stwierdzili, że punktacja ciężkości u pacjentów z mutacją p.Arg672His wahała się od 4 do 15, przy średniej 9,2. Większość zmienności klinicznej dotyczyła cech kończyn dolnych .
Mutacje mogą występować sporadycznie w każdym pierwszym przypadku FSS w rodzinie – jak w naszym przypadku – lub mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie jako cecha autosomalna dominująca z 50-procentową szansą przekazania jej potomstwu. Występowanie FSS u rodzeństwa z normalnymi rodzicami (ale bez potwierdzenia molekularnego) sugeruje autosomalny recesywny wzorzec, a w przypadku dwóch dotkniętych chorobą braci, odnotowano również dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X. Ostatnio zaobserwowano mozaicyzm u fenotypowo normalnego rodzica dziewczynki z FSS. Jak już zasugerowali Stevenson et al. , te przypadki mogły być spowodowane mozaikowatością rodziców. Mutacje MYH3 nie są charakterystyczne wyłącznie dla FSS. Znaleziono je również w SHS (DA2B) i zespole mnogiego pterygium (DA8), a całkiem niedawno w autosomalnym dominującym zespole synostozy spondylo-karpotarsalnej .
Oczywiście, postępowanie w tak złożonym zaburzeniu, jakim jest FSS, wymaga wielodyscyplinarnego podejścia, począwszy od urodzenia. Z powodu charakterystycznych objawów orofacjalnych, takich jak mikrostomia (wydęte wargi), mikrogruczołowość i mikrognacja, wiele noworodków z FSS ma trudności z karmieniem z powodu niemożności utworzenia szczelnego zamknięcia wokół brodawki sutkowej. Wyłączne karmienie piersią rzadko się sprawdza, dlatego też przez pierwsze miesiące życia, a nawet dłużej, stosuje się rozwiązania alternatywne, takie jak używanie specjalistycznych smoczków do butelek, zgłębników ustno-żołądkowych lub nosowo-żołądkowych, zgłębników gastrostomijnych, odciąganie mleka z piersi i karmienie dziecka za pomocą małego pojemnika lub łyżeczki. Niezależnie od zastosowanej metody, commissurotomia wykazała poprawę w zdolności do karmienia. Obustronna commissurotomia, po której stosuje się dostosowany do potrzeb pacjenta dynamiczny retraktor szczeliny ustnej, okazała się skuteczna w radzeniu sobie z mikrostomią i zapobieganiu nawrotom z powodu przykurczu bliznowatego, który pojawia się wiele miesięcy po interwencji chirurgicznej.
Przykurcze dystalne kończyn powinny być leczone za pomocą wczesnej fizjoterapii, gdzie techniki manipulacyjne, takie jak metoda Ponsetiego, mogą być stosowane w przypadku talipes equinovarus. W przypadku oporności na wczesną interwencję można również zastosować korekcję chirurgiczną. W przeciwieństwie do talipes equinovarus, talus pionowy rzadko reaguje na samo rozciąganie i odlewanie; jednakże kombinacja wczesnych, seryjnych manipulacji i odlewów, po których następuje ograniczona korekcja chirurgiczna za pomocą tenotomii i drutów K okazała się skuteczna.
Pacjenci z FSS wymagają licznych przyjęć do szpitala i operacji w ciągu całego życia, średnio odpowiednio 17 i 10,3 na osobę. Celem tych operacji jest próba skorygowania objawów fenotypowych. Niektóre z tych operacji są najbardziej skuteczne w określonych grupach wiekowych, na przykład commissurotomia powinna być wykonana wcześniej, aby przezwyciężyć trudności w karmieniu i opóźnienia w mowie, podczas gdy korekcyjne zabiegi chirurgiczne na kończynach mogą być wykonane później, po niepowodzeniu leczenia zachowawczego. Dlatego tak ważne jest udzielanie rodzicom/opiekunom porad dotyczących wszystkich tych zagadnień.
Liczne powikłania mogą wystąpić podczas operacji u pacjentów z FSS. Najczęstszym z nich jest trudna intubacja, wtórna do mikrostomii, wysokiego łuku podniebienia i mikrognatii, która nie poprawia się po zastosowaniu blokady nerwowo-mięśniowej lub znieczulenia ogólnego. Zastosowanie maski krtaniowej do krótkich zabiegów oraz bronchoskopii światłowodowej okazało się skuteczne w leczeniu trudnych dróg oddechowych u tych pacjentów. Innym powikłaniem obserwowanym wielokrotnie u pacjentów z FSS jest hipertermia złośliwa, której częstość występowania wynosi 16%, jak podają Stevenson i wsp. Zwykle rozwija się ona podczas stosowania lotnych anestetyków, na przykład podczas indukcji halotanem z lub bez użycia środków zwiotczających mięśnie, takich jak sukcynylocholina. Jest to stan, w którym mięśnie wchodzą w stan hipermetaboliczny, co skutkuje podwyższoną temperaturą w wyniku produkcji ciepła, zwiększoną częstością akcji serca, kwaśnym oddechem, sztywnością mięśni i rabdomiolizą, która może prowadzić do ostrego uszkodzenia nerek i ostatecznie do zespołu dysfunkcji wielonarządowej i śmierci, jeśli nie jest leczona agresywnie. W związku z tym, gdy rozważana jest operacja, należy unikać lotnych środków znieczulających i depolaryzujących środki zwiotczające mięśnie, a także przeprowadzać ją w ośrodkach, które są przystosowane do radzenia sobie z tymi powikłaniami, jeśli się pojawią.
Podsumowując, FSS jest rzadkim, ale rozpoznawalnym, ogólnie ciężkim, autosomalnie dominującym typem DA, spowodowanym mutacjami w genie MYH3. Opisaliśmy pierwszego pacjenta z FSS z Afryki Subsaharyjskiej, u którego wykryto mutację MYH3. Pacjenci z FSS powinni być oceniani i prowadzeni od urodzenia przez pracowników służby zdrowia z wielu dziedzin medycyny, w tym pediatrów, stomatologów, anestezjologów, chirurgów ortopedycznych i czaszkowo-twarzowych, fizjoterapeutów i terapeutów zajęciowych, w celu oceny ciężkości ich fenotypu i stworzenia odpowiedniego zindywidualizowanego planu postępowania.
Konflikt interesów
Autorzy oświadczają, że nie istnieją żadne konflikty interesów dotyczące publikacji tej pracy.
Podziękowania
Autorzy chcieliby podziękować rodzinie za udział i świadomą zgodę na analizę DNA i publikację tego opisu przypadku. Chcieliby również podziękować Kilimanjaro Christian Medical Center za umożliwienie im bliskiej współpracy z pacjentem oraz za ujawnienie wszystkich niezbędnych dokumentów dołączonych do akt sprawy. Wreszcie, autorzy chcieliby podziękować Genome Diagnostics Nijmegen z Radboud University Medical Center, Nijmegen, Holandia, za pomoc w osiągnięciu ostatecznej diagnozy bez dodatkowych kosztów.