Darunavir (Prezista) ist ein antiretrovirales Medikament aus der Klasse der so genannten Proteasehemmer. Proteaseinhibitoren blockieren die Aktivität des HIV-Protease-Enzyms, das HIV verwendet, um große virale Proteine aufzuspalten, damit neue HIV-Partikel gebildet werden können. Die Hemmung dieses Vorgangs verlangsamt die HIV-Replikation und verzögert die Schädigung des Immunsystems. Weitere Informationen über die Wirkungsweise von Proteaseinhibitoren finden Sie unter Proteaseinhibitoren in Arten von antiretroviralen Arzneimitteln.

Darunavir (früher TMC114) wurde von der belgischen Firma Tibotec entwickelt und sollte gegen HIV wirken, das gegen die damals gängigen Proteaseinhibitoren der ersten Generation resistent war. Ursprünglich wurde es 2006 vom Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Verwendung bei hochgradig behandlungserfahrenen Personen zugelassen.

Diese Empfehlung stützte sich auf die positiven Ergebnisse der POWER-Studie, einem randomisierten Vergleich von Darunavir/Ritonavir mit anderen Ritonavir-verstärkten Proteasehemmern bei Personen, die zum Zeitpunkt des Studienbeginns Erfahrungen mit allen drei Klassen antiretroviraler (ARV) Medikamente hatten. Die Teilnehmer dieser Studie wiesen ein relativ hohes Maß an Protease-Inhibitor-Resistenz auf.

Nach den Ergebnissen der TITAN-Studie aus dem Jahr 2008, in der das geboostete Darunavir einen klaren Vorteil bei behandlungserfahrenen Personen mit geringerer Exposition gegenüber Protease-Inhibitoren zeigte, erweiterte die EMA die Zulassung auf die Verwendung bei Personen mit jeglicher früherer ARV-Erfahrung.

Im Jahr 2008 genehmigten die USA auf der Grundlage von Daten aus der ARTEMIS-Studie die Verwendung von Darunavir bei ARV-naiven Personen. In Europa wurde Darunavir im Februar 2009 für die einmal tägliche Erstbehandlung zugelassen.

Das Ansprechen auf Darunavir scheint nicht von der vorherigen Einnahme von Proteasehemmern abzuhängen. Analysen der Resistenz in klinischen Studien haben ergeben, dass HIV bis zu elf verschiedene Mutationen im Protease-Enzym anhäufen müsste, um gegen Darunavir resistent zu werden.

Wirksamkeit

Darunavir/Ritonavir wird in den Behandlungsrichtlinien der British HIV Association und der USA als bevorzugter dritter Wirkstoff für die Kombination mit Tenofovir und Emtricitabin in der Erstbehandlung empfohlen.

Darunavir wurde zunächst auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 für behandlungserfahrene Menschen zugelassen. In diesen Studien wurden zwei verschiedene Dosierungen von geboostetem Darunavir mit der Wirkung anderer Proteaseinhibitoren bei behandlungserfahrenen Personen verglichen. Nach einer 24-wöchigen Analyse wurden 600 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir als optimale Dosis ausgewählt, und alle Teilnehmer im Darunavir/Ritonavir-Arm nahmen diese Dosierung ein.

Die Verwendung von Darunavir wurde in einer Dosis von Darunavir 600 mg/Ritonavir 100 mg zugelassen. (Clotet) (Lazzarin) Ursprünglich war die Verwendung von Darunavir in der EU auf stark vorbehandelte Erwachsene beschränkt, bei denen mehr als eine Therapie mit einem Proteasehemmer versagt hatte. Im Jahr 2008 wurde die Zulassung auf alle antiretroviral (ARV)-erfahrenen Personen ausgeweitet.

Im Jahr 2008 erweiterte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA die Indikation für Darunavir auf die Verwendung als Erstlinientherapie bei einmal täglicher Verabreichung. Der Proteaseinhibitor wurde auch für die zweimal tägliche Anwendung bei allen Personen zugelassen, die bereits Erfahrung mit ARV haben. Diese Zulassung stützte sich auf Daten aus der ARTEMIS-Studie.

In dieser Studie zeigten die Ergebnisse, dass Personen, die nach dem Zufallsprinzip mit Darunavir/Ritonavir behandelt wurden, nach 48 Wochen eine nicht schlechtere virologische Reaktion aufwiesen als diejenigen, die nach dem Zufallsprinzip mit Lopinavir/Ritonavir (Kaletra) behandelt wurden. Bei denjenigen, die die Behandlung mit einer Viruslast von über 100.000 Kopien/ml begannen, war die Wahrscheinlichkeit, eine dauerhaft nicht nachweisbare Viruslast zu erreichen, unter Darunavir/Ritonavir jedoch deutlich höher. (Ortiz)

Darunavir wurde in den USA für die Verwendung bei nicht behandlungsbedürftigen Personen in Form von zwei 400-mg-Tabletten einmal täglich mit einer 100-mg-Erhöhungsdosis Ritonavir zugelassen. Ende 2008 wurde in den USA die einmal tägliche Dosierung von Darunavir in der Kombination Darunavir 800 mg/Ritonavir 100 mg als Erstlinienbehandlung zugelassen.

Darunavir/Ritonavir wurde in zwei klinischen Studien mit Atazanavir/Ritonavir, Raltegravir und Dolutegravir bei zuvor unbehandelten Personen verglichen.

In der ACTG 5257-Studie hatten die mit Raltegravir behandelten Personen im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir oder Darunavir/Ritonavir eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit, nach 96 Wochen eine nicht nachweisbare Viruslast zu haben, aber auch eine höhere Wahrscheinlichkeit, nach einem virologischen Versagen eine Resistenz zu entwickeln.(Lennox)

In der FLAMINGO-Studie hatte ein signifikant höherer Anteil der Personen, die Dolutegravir plus zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI) erhielten, nach 96 Wochen eine nicht nachweisbare Viruslast im Vergleich zu Darunavir/Ritonavir (80 % gegenüber 68 %). Der Unterschied zwischen den Studienarmen war am deutlichsten bei Teilnehmern mit hoher Ausgangsviruslast (> 100.000 Kopien/ml) (82 % gegenüber 52 % Ansprechen bis Woche 96) und bei Teilnehmern, die die Tenofovir/Emtricitabin-Backbone-Therapie einnahmen (79 % gegenüber 64 %). Ein virologisches Nichtansprechen auf die Behandlung (Dolutegravir 8 %; Darunavir/Ritonavir 12 %) und ein Nichtansprechen aus anderen Gründen (Dolutegravir 12 %; Darunavir/Ritonavir 21 %) traten bei Dolutegravir weniger häufig auf. (Molina)

In der TITAN-Studie wurde bei ARV-erfahrenen Personen zweimal täglich Darunavir/Ritonavir (600mg/100mg) mit zweimal täglich Lopinavir/Ritonavir-Kapseln (in der bisherigen Formulierung 400mg/100mg) plus einem optimierten, durch Resistenztests ausgewählten Hintergrundregime verglichen.

Nach 48 Wochen Behandlung zeigte die Intent-to-treat-Analyse, dass 77 % derjenigen, die nach dem Zufallsprinzip Darunavir erhielten, eine Viruslast unter 400 Kopien/ml aufwiesen, verglichen mit 68 % derjenigen, die nach dem Zufallsprinzip Lopinavir/Ritonavir erhielten. Dies war statistisch signifikant, und Darunavir/Ritonavir war Lopinavir/Ritonavir bei der virologischen Suppression überlegen. Ein ähnlicher Unterschied ergab sich, als der Anteil der Personen mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml in Woche 48 verglichen wurde.(Madruga) Auf der Grundlage dieser Studie wurde das Medikament in der EU für alle ARV-erfahrenen Personen zugelassen.

Darunavir/Ritonavir in einer einmal täglichen Dosierung von 800mg/100mg ist auch für einige behandlungserfahrene Personen geeignet. In der randomisierten, offenen ODIN-Studie wurde festgestellt, dass diese einmal täglich verabreichte Dosis die Viruslast nach 48 Wochen ebenso wirksam unterdrückt wie eine zweimal täglich verabreichte Dosis von 600 mg bei behandlungserfahrenen Personen, die zu Beginn der Studie keine Resistenzmutationen gegen Darunavir hatten. Die einmal täglich verabreichte Dosis verursachte auch weniger wahrscheinlich Lipidstörungen. (Cahn)

Die offene GRACE-Studie ergab, dass 600/100 mg Darunavir/Ritonavir zweimal täglich plus eine optimierte Hintergrundtherapie bei Frauen und Männern nach 48 Wochen gleich wirksam waren. Bei den Nebenwirkungen gab es kaum Unterschiede, mit der Ausnahme, dass Frauen etwas häufiger über Übelkeit berichteten. (Currier)

Es wurde darauf hingewiesen, dass bei 0,5 % der Personen, die Darunavir/Ritonavir während der klinischen Entwicklung einnahmen, eine arzneimittelinduzierte Hepatitis diagnostiziert wurde. Weitere Informationen zu diesem Thema finden Sie im Abschnitt „Nebenwirkungen“ weiter unten.

Einnahme

Darunavir ist sowohl in der Europäischen Union als auch in den USA für die Behandlung von Patienten zugelassen, die keine Behandlung erhalten haben oder deren Behandlung bereits abgeschlossen ist.

Im November 2012 erhielt eine 800-mg-Tablette die Zulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration und wurde im Januar 2013 auch in Europa zugelassen. Diese Dosierung ist für behandlungsnaive und behandlungserfahrene Erwachsene ohne Darunavir-Resistenz zugelassen und wird zusammen mit 100 mg Ritonavir eingenommen. Sie ermöglicht es, einmal täglich eine Darunavir-Tablette einzunehmen.

Darunavir 800 mg ist auch für die Verwendung mit einer 150 mg verstärkenden Dosis von Cobicistat zugelassen. Eine fest dosierte Tablette mit Darunavir und Cobicistat ist ebenfalls erhältlich. Weitere Informationen finden Sie unter Rezolsta.

Behandlungserfahrene Menschen sollten zweimal täglich 600 mg in Kombination mit 100 mg Ritonavir einnehmen. Erfahrene Patienten ohne Darunavir-assoziierte Resistenzmutationen und mit einer Viruslast von weniger als 100.000 Kopien/ml können eine Dosis von 800 mg einmal täglich, verstärkt mit Cobicistat, einnehmen.

Darunavir sollte mit Nahrung eingenommen werden.

In den meisten Studien zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln wurde die zweimal tägliche Dosis von verstärktem Darunavir verwendet. Bis weitere Daten vorliegen, sollte die zweimal tägliche Dosierung in Betracht gezogen werden, wenn Darunavir mit Efavirenz, Nevirapin und Etravirin bei behandlungserfahrenen Personen angewendet wird. In Kombination mit Raltegravir und Maraviroc ist die einmal tägliche Verabreichung jedoch eine Option. Weder Lopinavir/Ritonavir noch Saquinavir werden für die Anwendung mit Darunavir empfohlen, da die Serumkonzentration von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel deutlich abnimmt.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen von Darunavir gehören erhöhte Lipide, Diabetes, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, periphere Neuropathie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen. Hautausschlag, Juckreiz, Müdigkeit und Abgeschlagenheit sind ebenfalls häufig.

Die Europäische Arzneimittelagentur und die US-amerikanische Food and Drug Administration haben eine Warnung bezüglich hepatischer Probleme mit Darunavir herausgegeben. Bei etwa 0,5 % der Personen, die Darunavir/Ritonavir während der klinischen Entwicklung einnahmen, wurde eine arzneimittelinduzierte Hepatitis diagnostiziert. Bei Personen mit vorbestehenden Leberproblemen, einschließlich Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektionen, war das Risiko für die Entwicklung einer solchen Komplikation höher. Für Menschen mit leichten oder mittelschweren Leberproblemen wird keine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir empfohlen, aber auf der US-amerikanischen Produktinformation wird nun darauf hingewiesen, dass das Arzneimittel für Menschen mit schweren Leberproblemen nicht empfohlen wird.

Die Leberfunktion sollte bei allen Menschen überwacht werden, bevor die Behandlung mit Darunavir/Ritonavir begonnen wird, und die Überwachung der ALT/AST-Werte sollte bei Menschen mit bereits bestehenden Leberproblemen während der ersten Monate der Therapie mit dem Arzneimittel verstärkt werden. Bei einer Verschlechterung der Leberfunktion oder beim Auftreten von Symptomen, die auf eine arzneimittelinduzierte Hepatitis hindeuten (Müdigkeit, Gewichtsverlust, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut, dunkler Urin, Schmerzen in der Leber oder eine vergrößerte Leber), wird den Ärzten empfohlen, eine Unterbrechung oder einen Abbruch der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir in Betracht zu ziehen.

Resistenz

Eine Subanalyse der Resistenz in den gepoolten 24-Wochen-Daten von POWER 1, 2 und 3 (unter Verwendung von 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir, zweimal täglich verabreicht) bei behandlungserfahrenen Personen zeigte, dass Darunavir eine hohe genetische Barriere für Resistenz aufweist und dass eine große Anzahl von Hintergrundmutationen von Darunavir erforderlich ist, damit sich eine Resistenz entwickelt. (de Meyer)

Arzneimittelwechselwirkungen

Darunavir (Prezista) wird über das Cytochrom-3A4-System in der Leber abgebaut.

Personen, die Darunavir einnehmen, sollten die folgenden Arzneimittel nicht einnehmen:

• Alfuzosin
• Astemizol
• Carbamazepin (Tegretol)
• Cisaprid
• Colchicin bei Menschen mit Nieren- oder oder Leberfunktionsstörungen
• Dihydroergotamin
• Ergonovin
• Ergotamintartrat (Cafergot / Migril)
• Hyperizin (Johanniskraut Johanniskraut)
• Lovastatin
• Methylergonovin
• Midazolam (Hypnovel)
• Phenobarbital
• Phenytoin (Epanutin)
• Pimozid (Orap)
• Rifampicin (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatin (Zocor)
• Terfenadin
• Triazolam.

Die folgenden Arzneimittel erfordern möglicherweise eine Dosisanpassung bei Personen, die Darunavir einnehmen, oder sie können eine Änderung der Darunavir-Dosis erfordern. Bis weitere Daten vorliegen, sollten sie mit Vorsicht zusammen mit Darunavir angewendet werden:

• Atorvastatin (Lipitor)
• Bepidril
• Ciclosporin (Neoral / Sandimmun)
• Dexamethason
• Efavirenz (Sustiva)
• Felodipin (Plendil)
• Fluticasonpropionat (Flixotide)
• Indinavir (Crixivan)
• Itraconazol (Sporanox)
• Ketoconazol (Nizoral)
• Lidocain
• Methadonhydrochlorid (Methadose)
• Nicardipinhydrochlorid (Cardene / Cardene SR)
• Nifedipin (Adalat / Adalat LA / Adalat Retard / Adipine MR / Adipine XL / Cardilate MR / Coracten SR / Coracten XL / Fortipine LA 40 / Hypolar Retard 20 / Nifedipress MR / Nifopress Retard / Slofedipin / Slofedipin XL / Tensipin MR)
• Paroxetin (Seroxat)
• Pravastatin-Natrium (Lipostat)
• Rifabutin (Mycobutin)
• Ritonavir-verstärktes Lopinavir (Kaletra)
• Quinidinsulfat
• Sertralin (Lustral)
• Sildenafil (Viagra), wird eine reduzierte Dosis empfohlen. Sildenafil ist kontraindiziert, wenn es zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie verwendet wird.
• Sirolimus (Rapamune)
• Tacrolimus (Prograf)
• Tadalafil (Cialis), eine reduzierte Dosis wird empfohlen
• Trazodonhydrochlorid (Molipaxin)
• Vardenafil (Levitra), eine reduzierte Dosis wird empfohlen
• Voriconazol (Vfend)
• Warfarin-Natrium.

Frauen, die Ethinylestradiol oder Norethidron zur hormonellen Empfängnisverhütung anwenden, können bei der Einnahme von Darunavir verminderte Spiegel des Verhütungsmittels erfahren. Zusätzliche oder alternative Methoden der Empfängnisverhütung werden empfohlen.

Darunavir sollte nicht zusammen mit den direkt wirkenden Hepatitis-C-Antiviren Elbasvir/Grazoprevir (Zepatier), Simeprevir (Olysio), Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir (Viekirax) eingenommen werden. Eine Dosisanpassung anderer direkt wirkender antiviraler Medikamente ist nicht erforderlich.

Kinder

Darunavir ist für die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren nicht geeignet. Die Dosierung für Kinder richtet sich nach dem Gewicht des Kindes; das Mindestgewicht für die Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beträgt 10 kg. Darunavir ist in flüssiger oder in Tablettenform erhältlich und sollte mit Ritonavir-Tabletten oder Flüssigkeit verstärkt werden. Cobicistat wird für die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Darunavir/Ritonavir sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Während der Schwangerschaft wurden niedrigere Blutspiegel von Darunavir beobachtet, was auf ein höheres Risiko eines Behandlungsversagens und einer anschließenden Arzneimittelresistenz in dieser Zeit hindeutet.