Il-17 i skeletsystemet
IL-17 blev først opdaget i 1990’erne, men fik større anerkendelse, da det blev afsløret, at en delmængde af T-hjælperceller, nu kaldet Th17-celler, udtrykte dette cytokin i høje niveauer. Det blev senere opdaget, at andre immunceller også har evnen til at producere IL-17, hvilket gør dette cytokin til et cytokin af stor interesse (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009). I øjeblikket omfatter de vigtigste celler, der producerer IL-17, Th17-celler, ILC3’er, NK-celleundergrupper og andre lymfocytter. Udtrykket IL-17 henviser ofte til IL-17a, den mest dominerende af IL-17-familien, som består af seks beslægtede cytokiner, samt IL-17f, som er nærmest beslægtet med IL-17a. Desuden findes IL-17-receptoren som en homodimer eller heterodimer bestående af fem mulige underenheder, hvilket bidrager til forskellige downstream-responser, der kan bidrage til signaleringens celle- og signalspecificitet. IL-17 virker på celler for at fremkalde et inflammatorisk respons, og derfor blev det identificeret som et inflammatorisk cytokin. Som alle inflammatoriske cytokiner er IL-17 i stand til at aktivere NF-κB-signalvejen og øge styrken af NF-κB-aktivering ved andre inflammatoriske stimuli (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011; Lee, 2013). Desuden blev det bemærket, at IL-17 fremmer ekspressionen af NFkBiz, en ikke-kanonisk NF-κB-transskriptionsfaktorunderenhed, samt MAPK-systemet og andre signalveje (Muromoto et al., 2016). Interessant nok er en af de vigtigste mekanismer, hvormed IL-17 udøver sine virkninger, ved at øge stabiliteten af ustabile mRNA-transskriptioner for at fremme deres ekspression. IL-17 er blevet impliceret i flere inflammatoriske sygdomstilstande, og hæmmende antistoffer mod IL-17 blev først introduceret i praksis i 2015, hvilket tyder på, at IL-17 er et kritisk mål. Selv om det alene ikke er en meget potent inflammatorisk mediator som TNF-α, gør dets evne til at fremme de inflammatoriske virkninger af andre cytokiner det vigtigt for patogenese, især i destruktive knoglesygdomme.
Fysiologisk set er IL-17 vist at have mange vigtige roller, selv om de fleste undersøgelser har vist, at cirkulerende niveauer af IL-17 generelt er ikke påviselige eller ubetydelige. Specifikt spiller det en rolle i den hæmatopoietiske udvikling af granulocytter i knoglemarven, hvor der findes mange IL-17-producerende celler (Murphy et al., 2012; Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011). Flere undersøgelser viste in vivo og in vitro, at IL-17 fremmer udviklingen af granulocytter frem for erytrocytter, selv om denne effekt sandsynligvis er indirekte medieret via øget ekspression af G-CSF og andre faktorer fra støtteceller som reaktion på IL-17 (Mojsilovic et al., 2015; Krstic et al., 2012). Denne hypotese blev bekræftet af undersøgelser, hvor IL-17-behandling kun fremmede hæmatopoiesen i tilstedeværelse af stromale celler, som har evnen til at producere vigtige støttefaktorer, men ikke i deres fravær. Desuden viste IL-17-overeksprimerende modeller ofte øgede niveauer af granulocytter samt anæmi på grund af manglende erytroide udvikling. IL-17 synes imidlertid ikke at være afgørende for korrekt hæmatopoiese, da knockout-modeller ikke viser unormale blodtal. Da IL-17 overvejende påvirker hæmatopoiesen indirekte, er status for mikromiljøet og støttecellerne vigtig for IL-17’s virkning. Unormale tilstande i mikromiljøet, f.eks. ved kræft eller inflammation, kan føre til andre virkninger af IL-17 end under fysiologiske forhold. IL-17 kan også være involveret i mobilisering af stamceller, som ofte er et svar på tilstande med inflammation, infektion og andre stresstilstande.
Da IL-17 foreslås at virke på HSC’er indirekte via andre faktorer, er det vigtigt at bestemme virkningen af IL-17 på stromale celletyper. IL-17 produceres i betydelig grad af mesenkymale stamceller, som også udtrykker receptorer for IL-17, hvilket tyder på dets evne til at virke på parakrine eller autokrine måder (Mojsilovic et al., 2015). IL-17 blev vist at fremme osteogen differentiering frem for adipogen differentiering i humane BMSC’er, hvilket er kontraintuitivt, da inflammation traditionelt set er blevet foreslået at fremme adipogenese (Shin et al., 2009). Desuden viste en undersøgelse fra 2018, at direkte behandling af MSC’er med IL-17 førte til en stærk osteogen effekt og fremmede virkningen af pro-osteogen BMP2-behandling (Croes et al., 2018). Der er dog andre arbejder, der tyder på det modsatte. En undersøgelse viste, at IL-17 forhindrede rotteosteoblastdifferentiering (Kim et al., 2014), og en nyere artikel viste, at ex vivo-differentiering af murine calvariale osteoblaster blev hæmmet i tilstedeværelse af IL-17a. Mens der er påstande om, at IL-17 er vigtig for vedligeholdelse af knogle ved at fremme osteogenese, viste IL-17a-manglende mus ingen forskel i antallet af osteoklaster eller knogledannelseshastighed, selv om der var øget periostal knogledannelse, hvilket tyder på, at det måske ikke er en vigtig spiller fysiologisk set (Shaw et al., 2016). Under patologiske forhold synes IL-17 imidlertid at spille en meget vigtig rolle i modulering af knogletab. (Mojsilovic et al., 2015; Adamopoulos et al., 2010)
IL-17 blev også vist at fremme osteoklastogenese direkte ved at synergisere med RANKL og øge ekspressionen af RANK på overfladen af osteoklastprækursorer (Adamopoulos et al., 2010). Desuden viste en anden undersøgelse, at IL-17 direkte kan fremme osteoklastogenese fra humane monocytter (Yago et al., 2009). Men igen viste IL-17-mangelfulde mus normale osteoklasttal in vivo. En anden rapport viste, at Th17-celler var den eneste celletype, der var i stand til at fremme osteoklastogenese direkte, og at IL-17 var ansvarlig for den øgede osteoklastogenese.
Samlet set ser det ud til, at IL-17 kan spille en vigtig, men overflødig rolle i vedligeholdelsen af skeletsystemet. IL-17-niveauerne stiger betydeligt i mange pro-inflammatoriske sygdomme, hvilket sandsynligvis fører til dets patologiske virkninger på knogler. Høje niveauer af IL-17 fører ofte til knogledestruktion i overensstemmelse med dets proinflammatoriske virkninger og fremmer yderligere virkningerne af TNF-α. Der findes anti-IL-17-terapeutika, som anvendes til behandling af forskellige inflammatoriske sygdomme, herunder psoriasis. IL-17’s rolle som patologisk mediator er imidlertid ikke entydig, og der er meget mere information, som skal forstås. For eksempel virker anti-IL-17-terapeutika for at øge inflammationen i tarmen, hvilket fører til bivirkninger af IBD hos patienter, der bruger anti-IL-17-terapeutika. IL-17 spiller tydeligvis forskellige roller baseret på celletype og miljømæssige forhold, men tjener som et vigtigt terapeutisk mål i patologisk knogletab.