VARSLER

Inkluderet som en del af afsnittet FORSORGSANVISNINGER.

FORSIGTIGELSER

Laryngeale anfald

I betragtning af potentialet for luftvejsobstruktion under akutte laryngeale HAE-anfald skal patienterne rådes til straks at søge lægehjælp i et egnet sundhedsvæsen i tillæg til behandling med FIRAZYR.

Patientrådgivningsinformation

Se FDA-godkendt patientmærkning (PATIENTINFORMATION og brugsanvisning).

Informationer til patienter

Patienter kan selv administrere FIRAZYR ved erkendelse af et HAE-anfald efter træning under vejledning af en sundhedsperson.

Patienter med larynxsymptomer skal straks søge lægehjælp på et egnet sundhedsvæsen efter indgivelse af FIRAZYR .

Injektionsstedreaktioner er rapporteret hos de fleste patienter efter indgivelse af FIRAZYR. Andre bivirkninger rapporteret efter indgift af FIRAZYR omfatter pyrexi, stigning i transaminaser, svimmelhed og udslæt .

Træthed, døsighed og svimmelhed er blevet rapporteret efter brug af FIRAZYR. Patienter bør rådes til ikke at køre bil eller bruge maskiner, hvis de føler sig trætte eller svimle.

Nonklinisk toksikologi

Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertilitet

Der blev gennemført toårige undersøgelser i CD1-mus og Wistar-rotter for at vurdere det carcinogene potentiale af FIRAZYR. Der blev ikke observeret tegn på tumorigenicitet hos mus og rotter ved icatibant subkutane doser op til henholdsvis 15 mg/kg/dag (to gange om ugen) og 6 mg/kg/dag (dagligt) (ca. 10 gange og 6 gange større end MRHD på AUC-basis, henholdsvis).

Icatibant blev testet negativt for genotoksicitet i in vitro Ames bakteriel omvendt mutationstest, in vitro kromosomaberrationstest af kinesisk hamsterknoglemarv og in vivo mikronukleustest af mus.

Daglig subkutan indgift af icatibant til rotter og hunde forårsagede ovarie-, uterus- og testikelatrofi/degeneration og skadelige virkninger på brystkirtler og prostata. Hos rotter opstod testikelatrofi, nedsat prostatakirtelsekretion, nedsat testosteronniveau og degenererede corpora lutea ved doser større end eller lig med 3 mg/kg (ca. 5 gange større end MRHD hos hanner og 2 gange større end MRHD hos hunner på AUC-basis) og et fald i udviklede æggestokfollikler, brystkirtel-maskulinisering og uterusatrofi forekom ved doser større end eller lig med 10 mg/kg  (ca. 6 gange større end MRHD hos kvinder på AUC-basis). Hos hunde opstod nedsat sædtal og uterusatrofi ved doser større end eller lig med 1 mg/kg (ca. 2 gange større end MRHD på AUC-basis). Atrofi af testiklerne og prostata med nedsat testosteronniveau, nedsat ovariestørrelse og nedsat antal udviklende follikler opstod ved en dosis på 10 mg/kg (ca. 30 gange større end MRHD hos hanner og 15 gange større end ved MRHD hos hunner på AUC-basis).

I modsætning til virkningerne af daglig indgivelse af icatibant opstod der ikke toksicitet for ovarie, uterus, testikel, brystkirtel og prostata hos hunde, der blev behandlet to gange om ugen i 9 måneder. AUC-eksponeringer fra en dosis på 3 mg/kg hos disse hunde var henholdsvis 5 og 3 gange MRHD-eksponeringerne hos mænd og kvinder. Sædtal og testosteron forblev upåvirket i løbet af undersøgelsen hos hanhunde, der blev doseret to gange om ugen.

Reproduktionsundersøgelser hos hanmus og rotter med daglig indgift af icatibant fandt ingen virkninger på fertilitet eller reproduktionsevne med intravenøse doser på op til 81 mg/kg (ca. 5 gange større end MRHD på mg/m²-basis) eller subkutane doser på op til 10 mg/kg (ca. 11 gange større end MRHD på AUC-basis), henholdsvis.

Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper

Graviditet

Risiko-resumé

De tilgængelige data fra den offentliggjorte litteratur og lægemiddelovervågningsdatabasen med brug af Firazyr (icatibant) hos gravide kvinder har ikke identificeret en lægemiddelassocieret risiko for større fødselsdefekter, abort eller negative maternelle eller føtale resultater. I dyreforsøg med reproduktion forårsagede icatibant, der blev administreret subkutant i organogeneseperioden, ikke strukturelle abnormiteter hos rotter eller kaniner; dog blev der observeret for tidlig fødsel og abort hos kaniner ved doser på ca. 0,025 gange den maksimale anbefalede dosis til mennesker (MRHD) og højere. Der blev observeret nedsat embryofetal overlevelse hos kaniner ved en subkutan dosis, der var 13 gange MRHD. I en undersøgelse af den præ- og postnatale udvikling hos rotter blev der observeret forsinket fødsel ved subkutane doser på 0,5 gange MRHD og derover, hvilket resulterede i dødsfald hos moderkatte ved doser på 2 gange MRHD og derover. Der blev observeret fosterdød og tidlig død af unger ved doser 2 gange MRHD (se Data).

Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og aborter for den angivne population er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekter, tab eller andre uønskede udfald. I den generelle befolkning i USA er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 % til 4 % og 15 % til 20 %.

Data

Data for dyr

I en undersøgelse af embryo-fosterudvikling med rotter, der fik icatibant fra gestationsdag 7 til 18, var der ingen tegn på behandlingsrelaterede strukturelle abnormiteter eller virkninger på embryo-fosteroverlevelsen med maternelle doser op til 2,7 gange MRHD (på mg/m² basis med maternelle subkutane doser op til 25 mg/kg/dag). I en undersøgelse af fertilitet og tidlig embryonal udvikling hos rotter øgede icatibant præimplantationstab ved en dosis, der var 7 gange MRHD (på AUC-basis ved en maternel dosis på 10 mg/kg/dag).

I en undersøgelse af fosterudvikling hos kaniner, der fik icatibant fra drægtighedsdag 7 til 18, steg antallet af for tidlige fødsler og aborter ved doser, der var ca. 0,025 gange MRHD og højere (på mg/m²-basis ved maternelle subkutane doser på 0,1 mg/kg og højere). Icatibant-behandling resulterede i dosisrelaterede fald i det samlede antal implantationer og det samlede antal levende fostre samt dosisrelaterede stigninger i procent af præimplantationstab ved en dosis, der var 13 gange MRHD (på AUC-basis med en subkutan dosis til moderen på 10 mg/kg/dag). Der var ingen tegn på behandlingsrelaterede strukturelle abnormiteter med maternelle doser på op til 13 gange MRHD (på AUC-basis med maternelle subkutane doser på op til 10 mg/kg/dag).

I en undersøgelse af præ- og postnatal udvikling hos rotter fik moderkatte icatibant ad subkutan vej i doser på 1, 3 og 10 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 6 til postpartum (PPD)-dag 20. Der blev observeret forsinket fødsel ved doser på 0,5 gange MRHD og derover (på AUC-basis med maternelle subkutane doser på 1 mg/kg/dag og derover), hvilket resulterede i døden hos moderfødder ved doser på 2 gange MRHD og derover (på AUC-basis med maternelle subkutane doser på 3 mg/kg/dag og derover). Der blev observeret fosterdød og øget død af hvalpe gennem PPD 4 ved doser 2 gange MRHD (på AUC-basis med en subkutan dosis til moderen på 3 mg/kg/dag og derover). Forringelse af hvalpens retningsrefleks og nedsat hårvækst hos hvalpene blev også observeret ved 7 gange MRHD (på AUC-basis med en maternel dosis på 10 mg/kg). Icatibant og M2-metabolitten blev fundet i modermælk efter subkutan indgift af icatibant. Dosis uden effekt for F1-unger blev identificeret ved en dosis på 0,5 gange MRHD (på AUC-basis med en subkutan moderdosis på 1 mg/kg/dag). Der blev ikke identificeret en dosis uden effekt for F0-toksicitet hos moderen.

Atmning

Risikoresumé

Der er ingen data om tilstedeværelsen af icatibant i humanmælk, virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Icatibant og M2-metabolitten blev fundet i rottemælk efter subkutan administration af icatibant (se Data). Når et lægemiddel er til stede i dyremælk, er det sandsynligt, at lægemidlet også vil være til stede i modermælk. Systemisk absorption af icatibant hos spædbørn forventes dog ikke efter oral eksponering gennem modermælk. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moderens kliniske behov for FIRAZYR og eventuelle potentielle skadelige virkninger på det ammede barn fra FIRAZYR eller fra moderens underliggende tilstand.

Data

Data for dyr

Icatibant udskilles i mælken hos lakterende rotter i koncentrationer, der undertiden er lidt højere end dem, der er målt i moderens plasma.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten hos pædiatriske patienter under 18 år er ikke blevet fastslået.

Data om toksicitet hos unge rotter

Subkutan daglig indgift af icatibant til unge rotter i den unge udviklingsperiode (postnatale dage 22-70) forsinkede den seksuelle modning af hanlige reproduktionsvæv (atrofi af testikler og epididymider) ved eksponeringer, der nærmede sig en tredjedel eller mere af MRHD på mg/m² basis. Der blev også observeret forringet fertilitet og reproduktionsevne hos hanrotter ved slutningen af den postnatale behandlingsperiode ved eksponeringer, der tilnærmelsesvis svarer til MRHD eller derover på mg/m²-basis. Der blev ikke observeret nogen virkninger hos hunner ved eksponeringer, der tilnærmelsesvis svarer til 3 gange MRHD på mg/m²-basis. De observerede vævsresultater hos hanner var i overensstemmelse med dem, der er set hos kønsmodne rotter og hunde, og de tilskrives antagonisme af bradykinin B2-receptoren og efterfølgende virkninger på gonadotropinerne. De observerede virkninger kan være en følge af daglig indgift af icatibant. Der opstod ikke toksicitet på testiklerne hos hunde, der blev behandlet to gange om ugen i 9 måneder.

Geriatrisk brug

Kliniske undersøgelser af FIRAZYR omfattede ikke et tilstrækkeligt antal forsøgspersoner på 65 år og derover til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre forsøgspersoner. Ældre patienter vil sandsynligvis have en øget systemisk eksponering for FIRAZYR sammenlignet med yngre (18-45 år) patienter . Da andre rapporterede kliniske erfaringer ikke har identificeret forskelle i effekt og sikkerhed mellem ældre og yngre patienter, anbefales ingen dosisjustering.

Hepatisk svækkelse

FIRAZYR blev undersøgt hos patienter med let til moderat (Child Pugh-scorer på 5 til 8) hepatisk svækkelse. Der er ikke noteret nogen ændring i den systemiske eksponering i disse patientpopulationer. Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med nedsat leverfunktion .

Nyrefunktionsnedsættelse

Selv om der ikke er foretaget en formel undersøgelse af nedsat nyrefunktion, havde 10 af 37 patienter behandlet med FIRAZYR hepatorenalt syndrom med glomerulær filtrationshastighed (GFR) under 60 mL/min. FIRAZYR cleares ikke-nyrisk, og derfor forventes det ikke at vise nogen ændring i den systemiske eksponering hos patienter med nedsat nyrefunktion. Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion .