VAROITUKSET

Sisältyy osana VAROITUKSET-osiota.

VAROITUKSET

Laryngeaaliset HAE-kohtaukset

Kun otetaan huomioon hengitysteiden tukkeutumisen mahdollisuus akuuttien laryngeaalisten HAE-kohtausten aikana, potilaita on kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon asianmukaiseen terveydenhuollon yksikköön FIRAZYR-hoidon lisäksi.

POTILASTIETOJA

Katsokaa FDA:n hyväksymät potilaskohtaiset pakkausmerkinnät (TIETOJA POTILAILLE ja KÄYTTÖOHJE).

Tietoa potilaille

Potilaat voivat itse antaa FIRAZYRia HAE-kohtauksen tunnistamisen jälkeen terveydenhuollon ammattihenkilön opastuksella tapahtuvan harjoittelun jälkeen.

Potilaiden, joilla on kurkunpääoireita, on hakeuduttava välittömästi lääkärin hoitoon asianmukaiseen terveydenhuoltolaitokseen FIRAZYRin antamisen jälkeen.

Vähemmistöllä potilailla ilmoitetaan pistoskohdan aiheuttamia reaktioita FIRAZYRin antamisen jälkeen. Muita FIRAZYRin antamisen jälkeen raportoituja haittavaikutuksia ovat pyreksia, transaminaasien nousu, huimaus ja ihottuma .

Väsymystä, uneliaisuutta ja huimausta on raportoitu FIRAZYRin käytön jälkeen. Potilaita on kehotettava olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä koneita, jos he tuntevat väsymystä tai huimausta.

Nonkliininen toksikologia

Karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikentyminen

Kaksi vuotta kestäneet tutkimukset tehtiin CD1-hiirillä ja Wistar-rotilla FIRAZYRin karsinogeenisen potentiaalin arvioimiseksi. Hiirillä ja rotilla ei havaittu viitteitä kasvainvaarallisesta vaikutuksesta ihon alle annetuilla icatibanttiannoksilla 15 mg/kg/vrk (kahdesti viikossa) ja 6 mg/kg/vrk (päivittäin) (noin 10-kertainen ja 6-kertainen MRHD-arvoon verrattuna AUC-arvon perusteella).

Ikatibantti osoittautui negatiiviseksi genotoksisuuden suhteen in vitro Amesin bakteerien käänteismutaatiotestissä in vitro, in vitro kiinalaisen hamsterin luuytimen kromosomipoikkeavuuksien määrityksessä ja in vivo hiiren mikronukleuskokeessa.

Ikatibantin päivittäinen ihonalainen anto rotille ja koirille aiheutti munasarjojen, kohdun ja kivesten atrofiaa/degeneraatiota sekä haitallisia vaikutuksia rintarauhasiin ja eturauhasiin. Rotilla esiintyi kivesten surkastumista, vähentynyttä eturauhasen eritystä, alentuneita testosteronipitoisuuksia ja degeneroituneita kivespusseja annoksilla, jotka olivat vähintään 3 mg/kg (noin 5-kertaisesti suurempi kuin MRHD-arvo uroksilla ja 2-kertaisesti suurempi kuin MRHD-arvo naarailla AUC-arvon perusteella), sekä kehittyvien munasarjatupien vähenemistä, rintarauhasten maskuliinistumista ja kohdun surkastumista esiintyi annoksilla, jotka olivat vähintään 10 mg/kg (noin 6-kertainen MRHD-arvoon verrattuna naisilla AUC-arvon perusteella). Koirilla siittiöiden määrän vähenemistä ja kohdun surkastumista esiintyi annoksilla, jotka olivat vähintään 1 mg/kg (noin 2-kertaisesti suuremmat kuin MRHD AUC-arvot). Kivesten ja eturauhasen surkastumista, johon liittyi testosteronipitoisuuden aleneminen, munasarjojen koon pieneneminen ja kehittyvien follikkelien määrän väheneminen, esiintyi annoksella 10 mg/kg (noin 30-kertaisesti suurempi kuin MRHD-arvo uroksilla ja 15-kertaisesti suurempi kuin MRHD-arvo nartuilla AUC-arvolla mitattuna).

Toisin kuin päivittäisen ikatibaanin annon vaikutuksista, myrkyllisyyksien vaikutusta munasarjoihin, kohtuun, kiveksiin, rintarauhasiin ja eturauhasiin esiintyi koirilla, joille annettiin hoitoa kaksi kertaa viikossa yhdeksän kuukauden ajan. AUC-altistukset 3 mg/kg:n annoksesta näillä koirilla olivat 5- ja 3-kertaiset miesten ja naisten MRHD-altistuksiin verrattuna. Sperman määrä ja testosteroni pysyivät muuttumattomina tutkimuksen aikana kahdesti viikossa annostelluilla uroskoirilla.

Uroshiirillä ja -rotilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa, joissa uroksille ja rotille annettiin päivittäin ikatibanttia, ei havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen tai lisääntymiskykyyn laskimonsisäisesti annetuilla annoksilla 81 mg/kg:iin asti (noin 5-kertainen MRHD-arvoon nähden mg/kg:n perusteella) tai ihonalaisilla annoksilla 10 mg/kg:iin asti (noin 11-kertainen AUC-arvoon nähden).

Käyttö erityisryhmissä

Raskaus

Riskin yhteenveto

Käytettävissä olevat tiedot julkaistusta kirjallisuudesta ja lääketurvatietokannasta Firazyrin (icatibant) käytöstä raskaana oleville naisille eivät ole tunnistaneet lääkkeeseen liittyvää suurten synnynnäisten epämuodostumien, keskenmenon tai haitallisten äitiys- tai sikiötulosten riskiä. Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa ihon alle organogeneesin aikana annettu ikatibantti ei aiheuttanut rotilla tai kaneilla rakenteellisia poikkeavuuksia; kaneilla havaittiin kuitenkin ennenaikaisia synnytyksiä ja abortteja annoksilla, jotka olivat noin 0,025-kertaisia ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (MRHD) nähden ja sitä suurempia. Kaneilla havaittiin alkion ja sikiön eloonjäämisen heikkenemistä ihonalaisella annoksella, joka oli 13 kertaa MRHD-annos. Rotilla tehdyssä synnytystä edeltävässä ja sen jälkeistä kehitystä koskevassa tutkimuksessa havaittiin viivästynyttä synnytystä ihonalaisilla annoksilla, jotka olivat 0,5 kertaa MRHD-arvo ja sitä suuremmat, mikä johti emojen kuolemaan annoksilla, jotka olivat 2 kertaa MRHD-arvo ja sitä suuremmat. Sikiökuolemia ja varhaisia pentukuolemia havaittiin annoksilla, jotka olivat 2 kertaa MRHD:n suuruisia (ks. tiedot).

Suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenojen arvioitua taustariskiä ilmoitetulle väestölle ei tunneta. Kaikissa raskauksissa on synnynnäisen epämuodostuman, keskenmenon tai muun haitallisen lopputuloksen taustariski. Yhdysvaltain yleisväestössä suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitu taustariski kliinisesti tunnistetuissa raskauksissa on 2-4 % ja 15-20 %.

Tiedot

Tiedot eläimistä

Tutkimuksessa alkion ja sikiön kehityksestä rotilla, jotka saivat ikatibanttia tiineyspäivien 7-18 välisenä aikana, ei ollut viitteitä hoitoon liittyvistä rakenteellisista poikkeavuuksista tai vaikutuksista alkion ja sikiön eloonjäämiskykyyn äidin annoksilla, jotka olivat enintään 2,7-kertaisia MRHD-arvoon nähden (mg/m²:n perusteella, kun äidin ihon alle annetut annokset olivat korkeintaan 25 mg/kg/päivä). Rotilla tehdyssä hedelmällisyyttä ja varhaista alkionkehitystä koskevassa tutkimuksessa ikatibantti lisäsi preimplantaatiohäviöitä annoksella, joka oli 7-kertainen MRHD-arvoon nähden (AUC-perusteella äidin annoksella 10 mg/kg/vrk).

Kaniineilla tehdyssä alkion- ja sikiönkehitystutkimuksessa, jossa ikatibanttia annettiin tiineyspäivinä 7-18, ennenaikaisten synnytysten ja aborttien määrä lisääntyi annoksilla, jotka olivat noin 0,025-kertaiset MRHD-arvoon nähden ja sitä suuremmat (mg/m²-perusteisesti äidin ihonalaisilla annoksilla 0,1 mg/kg ja sitä suuremmilla). Icatibanttihoito johti annoksesta riippuvaan implanttien kokonaismäärän ja elävien sikiöiden kokonaismäärän vähenemiseen sekä annoksesta riippuvaan implantoitumista edeltävän menetyksen prosentuaalisen osuuden lisääntymiseen annoksella, joka oli 13-kertainen MRHD-arvoon nähden (AUC-arvona laskettuna, kun äidin ihonalainen annos oli 10 mg/kg/vrk). Hoitoon liittyvistä rakenteellisista poikkeavuuksista ei ollut viitteitä äidin annoksilla, jotka olivat enintään 13 kertaa MRHD-arvo (AUC-arvon perusteella, kun äidin ihonalainen annos oli enintään 10 mg/kg/vrk).

Rotilla tehdyssä synnytystä edeltävässä ja sen jälkeisessä kehitystutkimuksessa emät saivat ikatibaania ihonalaisesti annoksina 1, 3 ja 10 mg/kg/vrk tiineyspäivästä 6 synnytyksen jälkeiseen (PPD-) päivään 20. Viivästynyttä synnytystä havaittiin annoksilla, jotka olivat 0,5 kertaa MRHD-arvo ja sitä suuremmat (AUC-arvona laskettuna emon ihonalaisilla annoksilla 1 mg/kg/vrk ja sitä suuremmat), mikä johti emojen kuolemaan annoksilla, jotka olivat 2 kertaa MRHD-arvo ja sitä suuremmat (AUC-arvona laskettuna emon ihonalaisilla annoksilla 3 mg/kg/vrk ja sitä suuremmat). Sikiökuolemia ja lisääntyneitä pentukuolemia PPD 4:n kautta havaittiin annoksilla, jotka olivat 2 kertaa MRHD:n suuruisia (AUC:n perusteella, kun emon ihonalainen annos oli 3 mg/kg/vrk ja suurempi). Pentujen oikealle kääntymisrefleksin heikkenemistä ja pentujen karvankasvun vähenemistä havaittiin myös 7 kertaa MRHD-arvoa suuremmilla annoksilla (AUC:n perusteella, kun äidin annos oli 10 mg/kg). Ikatibanttia ja M2-metaboliittia havaittiin äidinmaidossa ihonalaisen annostelun jälkeen. F1-pennuille vaikutuksettomaksi annokseksi todettiin annos, joka oli 0,5-kertainen MRHD-arvoon nähden (AUC-arvona laskettuna, kun äidin ihonalainen annos oli 1 mg/kg/vrk). Vaikutuksetonta annosta ei tunnistettu F0-äidin toksisuudelle.

Imetys

Riskien yhteenveto

Ikatibantin esiintymisestä ihmismaidossa, vaikutuksista imetettävään lapseen tai vaikutuksista maidontuotantoon ei ole tietoja. Ikatibanttia ja M2-metaboliittia löydettiin rotan maidosta ihonalaisen annostelun jälkeen (ks. tiedot). Kun lääkettä esiintyy eläinten maidossa, on todennäköistä, että lääkettä esiintyy myös ihmismaidossa. Ikatibantin systeemistä imeytymistä imeväisillä ei kuitenkaan odoteta rintamaidon kautta tapahtuvan oraalisen altistumisen jälkeen. Imetyksen kehitys- ja terveyshyödyt on otettava huomioon yhdessä äidin kliinisen FIRAZYR-tarpeen ja mahdollisten FIRAZYR:stä tai äidin perussairaudesta imettävälle lapselle mahdollisesti aiheutuvien haitallisten vaikutusten kanssa.

Tiedot

Tiedot eläimistä

Ikatibanttia erittyy imettävien rottien maitoon pitoisuuksina, jotka toisinaan ovat hieman suuremmat kuin äidin plasmasta mitatut pitoisuudet.

Pediatrinen käyttö

Turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiailla lapsipotilailla ei ole osoitettu.

Tiedot myrkyllisyydestä nuorille

Ikatibantin ihonalainen päivittäinen anto nuorille rotille nuoruuden kehitysvaiheessa (syntymän jälkeiset päivät 22-70) viivästytti urosten sukukudosten sukukypsymistä (kivesten ja lisäkivesten surkastuminen) altistuksilla, jotka olivat suunnilleen kolmanneksen tai suuremmat kuin MRHD-arvot (MRHD mg/m²). Hedelmällisyyden ja lisääntymiskyvyn heikkenemistä havaittiin myös urosrotilla syntymän jälkeisen hoitojakson lopussa altistuksilla, jotka olivat lähellä MRHD-arvoa tai suurempia mg/m²:n perusteella. Naarailla ei havaittu vaikutuksia altistuksilla, jotka olivat noin 3-kertaisia MRHD-arvoon nähden mg/m²:n perusteella. Uroksilla havaitut kudoslöydökset olivat yhdenmukaisia sukukypsillä rotilla ja koirilla havaittujen löydösten kanssa, ja niiden katsotaan johtuvan bradykiniini B2 -reseptorin antagonismista ja sitä seuraavista vaikutuksista gonadotropiineihin. Havaitut vaikutukset voivat olla seurausta päivittäisestä ikatibantin antamisesta. Myrkyllisyyttä kiveksille ei esiintynyt koirilla, joita hoidettiin kahdesti viikossa 9 kuukauden ajan.

Geriatrinen käyttö

FIRAZYRin kliinisiin tutkimuksiin ei sisältynyt riittävästi yli 65-vuotiaita koehenkilöitä, jotta olisi voitu määrittää, reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat koehenkilöt. Iäkkäillä potilailla on todennäköisesti suurempi systeeminen altistuminen FIRAZYRille verrattuna nuorempiin (18-45-vuotiaisiin) potilaisiin . Koska muussa raportoidussa kliinisessä kokemuksessa ei ole havaittu eroja tehossa ja turvallisuudessa iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä, annoksen mukauttamista ei suositella.

Maksan vajaatoiminta

FIRAZYRia tutkittiin potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea (Child Pughin pistemäärä 5-8) maksan vajaatoiminta. Näissä potilasryhmissä ei ole havaittu muutosta systeemisessä altistuksessa. Annoksen mukauttamista ei tarvita potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikka virallista munuaisten vajaatoimintatutkimusta ei ole tehty, FIRAZYR-hoitoa saaneista 37:stä potilaasta 10:llä oli hepatorenaalinen oireyhtymä, jonka glomerulussuodatusnopeus (GFR) oli alle 60 ml/min. FIRAZYR puhdistuu ei-munuaisten kautta, joten sen ei odoteta muuttavan systeemistä altistusta potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Annoksen mukauttamista ei tarvita potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.