Ostrzeżenia

Zawarte jako część punktu PRECAUTIONS.

PRECAUTIONS

Ataki krtani

Z uwagi na możliwość wystąpienia niedrożności dróg oddechowych podczas ostrych ataków HAE w obrębie krtani, pacjentom należy doradzić, aby oprócz leczenia produktem FIRAZYR natychmiast szukali pomocy medycznej w odpowiedniej placówce służby zdrowia.

Informacje dla pacjenta

Zobacz zatwierdzone przez FDA oznakowanie pacjenta (PATIENT INFORMATION i Instructions for Use).

Informacje dla pacjentów

Pacjenci mogą samodzielnie podawać lek FIRAZYR po rozpoznaniu ataku HAE po przeszkoleniu pod kierunkiem pracownika służby zdrowia.

Pacjenci z objawami ze strony krtani po podaniu leku FIRAZYR powinni niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną do odpowiedniego ośrodka opieki zdrowotnej.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są zgłaszane u większości pacjentów po podaniu leku FIRAZYR. Inne działania niepożądane zgłaszane po podaniu leku FIRAZYR obejmują gorączkę, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zawroty głowy i wysypkę .

Po zastosowaniu leku FIRAZYR zgłaszano zmęczenie, senność i zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli odczuwają zmęczenie lub zawroty głowy.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

W celu oceny potencjału rakotwórczego leku FIRAZYR przeprowadzono dwuletnie badania na myszach CD1 i szczurach Wistar. Nie zaobserwowano dowodów na działanie nowotworowe u myszy i szczurów w dawkach podskórnych ikatybantu do 15 mg/kg/dobę (dwa razy w tygodniu) i 6 mg/kg/dobę (codziennie), odpowiednio (około 10-krotnie i 6-krotnie większych niż MRHD na podstawie AUC, odpowiednio).

Ikatybant nie wykazał genotoksyczności w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej Amesa in vitro, teście aberracji chromosomowej szpiku kostnego chomika chińskiego in vitro oraz teście mikrojądrowym myszy in vivo.

Codzienne podskórne podawanie ikatybantu szczurom i psom powodowało atrofię/zwyrodnienie jajników, macicy i jąder oraz niekorzystne działanie na gruczoły sutkowe i prostatę. U szczurów zanik jąder, zmniejszenie wydzielania gruczołu krokowego, zmniejszenie stężenia testosteronu i zwyrodnienie ciał jamistych występowały po dawkach większych lub równych 3 mg/kg (około 5-krotnie większych niż MRHD u samców i 2-krotnie większych niż MRHD u samic w przeliczeniu na AUC) oraz zmniejszenie liczby rozwijających się pęcherzyków jajnikowych, maskulinizacja gruczołów sutkowych i zanik macicy występowały przy dawkach większych lub równych 10 mg/kg  (około 6-krotnie większych niż MRHD u samic na podstawie AUC). U psów zmniejszenie liczby plemników i zanik macicy występowały po dawkach większych lub równych 1 mg/kg (około 2-krotnie większych niż MRHD na podstawie AUC). Atrofia jąder i gruczołu krokowego ze zmniejszeniem poziomu testosteronu, zmniejszenie wielkości jajników i zmniejszenie liczby rozwijających się pęcherzyków wystąpiły po dawce 10 mg/kg (około 30-krotnie większej niż MRHD u samców i 15-krotnie większej niż MRHD u samic na podstawie AUC).

W przeciwieństwie do skutków codziennego podawania ikatybantu, toksyczność w stosunku do jajników, macicy, jąder, gruczołu sutkowego i gruczołu krokowego nie wystąpiła u psów leczonych dwa razy w tygodniu przez 9 miesięcy. Narażenie AUC po podaniu dawki 3 mg/kg u tych psów było odpowiednio 5 i 3-krotnie większe od narażenia MRHD u mężczyzn i kobiet. Liczba plemników i testosteron nie uległy zmianie w trakcie badania u samców psów, którym podawano dawki dwa razy w tygodniu.

Badania reprodukcji u samców myszy i szczurów z codziennym podawaniem ikatybantu nie wykazały wpływu na płodność lub wydajność reprodukcyjną przy dawkach dożylnych do 81 mg/kg (około 5-krotnie większych niż MRHD w przeliczeniu na mg/m²) lub podskórnych do 10 mg/kg (około 11-krotnie większych niż MRHD w przeliczeniu na AUC), odpowiednio.

Stosowanie w szczególnych populacjach

Ciąża

Podsumowanie ryzyka

Dostępne dane z opublikowanej literatury i bazy danych nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dotyczące stosowania produktu Firazyr (ikatybant) u kobiet w ciąży nie wykazały związanego ze stosowaniem leku ryzyka poważnych wad wrodzonych, poronienia lub niekorzystnych wyników u matki lub płodu. W badaniach nad reprodukcją u zwierząt ikatybant podawany drogą podskórną w okresie organogenezy nie powodował nieprawidłowości strukturalnych u szczurów lub królików; jednak przedwczesne porody i poronienia obserwowano u królików przy dawkach około 0,025 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD). Zmniejszoną przeżywalność zarodków zaobserwowano u królików przy dawce podskórnej 13-krotnie przekraczającej MRHD. W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, opóźnienie porodu obserwowano przy dawkach podskórnych 0,5 razy większych od MRHD i większych, co prowadziło do śmierci matek przy dawkach 2 razy większych od MRHD i większych. Śmierć płodu i wczesne zgony szczeniąt obserwowano przy dawkach 2 razy większych niż MRHD (patrz Dane).

Oszacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień dla wskazanej populacji jest nieznane. Wszystkie ciąże obarczone są ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych, utraty lub innych niekorzystnych wyników. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień w ciążach rozpoznanych klinicznie wynosi odpowiednio 2% do 4% i 15% do 20%.

Dane

Dane dotyczące zwierząt

W badaniu rozwoju zarodka-płodu u szczurów, które otrzymywały ikatybant od 7 do 18 dnia ciąży, nie stwierdzono żadnych związanych z leczeniem nieprawidłowości strukturalnych ani wpływu na przeżywalność zarodka-płodu przy dawkach dla matki do 2,7 razy większych niż MRHD (w mg/m² przy dawkach podskórnych dla matki do 25 mg/kg/dobę). W badaniu płodności i wczesnego rozwoju zarodka u szczurów, ikatybant zwiększał utratę przedimplantacyjną w dawce 7-krotnie przekraczającej MRHD (na podstawie AUC przy dawce matczynej 10 mg/kg/dobę).

W badaniu rozwoju zarodka-płodu u królików, które otrzymywały ikatybant od 7 do 18 dnia ciąży, częstość porodów przedwczesnych i poronień zwiększała się przy dawkach około 0,025 razy większych niż MRHD i większych (na podstawie mg/m² przy dawkach podskórnych u matki wynoszących 0,1 mg/kg i większych). Leczenie ikatybantem powodowało związane z dawką zmniejszenie całkowitej liczby implantacji i całkowitej liczby żywych płodów, jak również związane z dawką zwiększenie procentu utraty przedimplantacyjnej przy dawce 13-krotnie przekraczającej MRHD (na podstawie AUC przy dawce podskórnej dla matki wynoszącej 10 mg/kg/dobę). Nie było dowodów na jakiekolwiek związane z leczeniem nieprawidłowości strukturalne przy dawkach matczynych do 13-krotności MRHD (na podstawie AUC z matczynymi dawkami podskórnymi do 10 mg/kg/dobę).

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, matki otrzymywały ikatybant drogą podskórną w dawkach 1, 3 i 10 mg/kg/dobę od 6. dnia ciąży do 20. dnia po porodzie (PPD). Opóźnienie porodu obserwowano przy dawkach 0,5 razy większych niż MRHD i większych (na podstawie AUC z matczynymi dawkami podskórnymi wynoszącymi 1 mg/kg/dobę i większymi), co prowadziło do śmierci matek przy dawkach 2 razy większych niż MRHD i większych (na podstawie AUC z matczynymi dawkami podskórnymi wynoszącymi 3 mg/kg/dobę i większymi). Śmierć płodu i zwiększoną liczbę zgonów szczeniąt w okresie PPD 4 obserwowano w przypadku dawek 2 razy większych niż MRHD (na podstawie AUC z matczynymi dawkami podskórnymi wynoszącymi 3 mg/kg/dobę i większymi). Upośledzenie odruchu prostowania u szczeniąt i zmniejszony wzrost włosów u szczeniąt obserwowano również przy dawkach 7-krotnie przekraczających MRHD (na podstawie AUC z dawką matczyną 10 mg/kg). Ikatybant i metabolit M2 znajdowały się w mleku matki po podskórnym podaniu ikatybantu. Dawkę niepowodującą efektów u szczeniąt F1 zidentyfikowano przy dawce 0,5 razy większej niż MRHD (na podstawie AUC z dawką podskórną dla matki 1 mg/kg/dobę). Dawka nie powodująca efektów nie została zidentyfikowana dla toksyczności matczynej F0.

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Nie ma danych dotyczących obecności ikatybantu w mleku ludzkim, wpływu na niemowlę karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Ikatybant i metabolit M2 występowały w mleku szczurów po podskórnym podaniu ikatybantu (patrz Dane). Jeśli lek jest obecny w mleku zwierzęcym, jest prawdopodobne, że będzie on również obecny w mleku ludzkim. Nie przewiduje się jednak ogólnoustrojowego wchłaniania ikatybantu u niemowląt po doustnym narażeniu przez mleko matki. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią wraz z kliniczną potrzebą stosowania produktu FIRAZYR przez matkę oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane u dziecka karmionego piersią związane z produktem FIRAZYR lub z podstawowym stanem matki.

Dane

Dane dotyczące zwierząt

Ikatybant jest wydzielany do mleka karmiących szczurów w stężeniach, które czasami nieznacznie przekraczały stężenia mierzone w osoczu matki.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone.

Dane dotyczące toksyczności dla młodzieży

Podawanie podskórnie codziennie ikatybantu młodym szczurom w okresie rozwoju młodocianego (dni postnatalne 22-70) opóźniało dojrzewanie płciowe męskich tkanek rozrodczych (zanik jąder i najądrzy) przy narażeniu wynoszącym około jednej trzeciej lub więcej MRHD w mg/m². Upośledzenie płodności i wydajności reprodukcyjnej zaobserwowano również u samców szczurów pod koniec okresu leczenia pourodzeniowego przy narażeniu zbliżonym do MRHD lub większym w przeliczeniu na mg/m². Nie zaobserwowano żadnych skutków u samic przy narażeniu zbliżonym do 3-krotnej wartości MRHD w przeliczeniu na mg/m². Obserwowane wyniki tkankowe u samców były zgodne z obserwowanymi u dojrzałych płciowo szczurów i psów i przypisuje się je antagonizmowi receptora bradykininy B2 i wynikającemu z tego wpływowi na gonadotropiny. Obserwowane efekty mogą być konsekwencją codziennego podawania ikatybantu. Toksyczność dla jąder nie wystąpiła u psów leczonych dwa razy w tygodniu przez 9 miesięcy .

Stosowanie w wieku podeszłym

Badania kliniczne produktu FIRAZYR nie obejmowały wystarczającej liczby osób w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują one inaczej niż osoby młodsze. Pacjenci w podeszłym wieku prawdopodobnie będą mieli zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na FIRAZYR w porównaniu z młodszymi (18-45 lat) pacjentami. Ponieważ inne zgłoszone doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w skuteczności i bezpieczeństwie pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi, nie zaleca się dostosowania dawki.

Niewydolność wątroby

FIRAZYR badano u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych (punktacja w skali Child Pugh od 5 do 8) zaburzeniami czynności wątroby. W tych populacjach pacjentów nie odnotowano zmian w ekspozycji ogólnoustrojowej. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Ale nie przeprowadzono formalnego badania zaburzeń czynności nerek, u 10 z 37 pacjentów leczonych produktem FIRAZYR wystąpił zespół wątrobowo-nerkowy ze wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) poniżej 60 mL/min. FIRAZYR jest oczyszczany pozanerkowo i dlatego nie oczekuje się, że będzie wykazywał jakiekolwiek zmiany w ekspozycji ogólnoustrojowej u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek .

.